Appunti esame lezioni 7-11 su 33 di Chimica farmaceutica e tossicologica 2

Lezione 7

Abbiamo introdo0o il Morbo di Parkinson, iniziamo dunque a vedere le diverse fasi che si possono

verificare in questo’ul=mo.

I farmaci u=lizza= hanno 2 scopi: quello di riportare una situazione di equilibrio tra il sistema dopaminergico

e il sistema colinergico e questo si può fare incrementando l’aDvità del sistema dopaminergico con farmaci

a loro volta ne incremen=no il meccanismo oppure che ne inibiscano il meccanismo, o ancora, con farmaci

che si compor=no come agonis= dei rece0ori dopaminergici; oppure agendo sul sistema colinergico con

farmaci che si comportano come antagonis= dei rece0ori colinergici.

Tra le due alterna=ve, lo vedete anche dal numero di farmaci che agiscono sul sistema dopaminergico

rispe0o a quelli che agiscono sul sistema colinergico, la prima è l’opzione terapeu=ca migliore; nonostante i

primi farmaci ad essere u=lizza= sono sta= gli antagonis( dei rece.ori colinergici.

Vediamo una serie di antagonis= colinergici, ne parleremo meglio quando vedremo i farmaci del

sistema colinergico, la maggior parte di ques= farmaci, non sono seleDvi per il SNC ciò significa che

presentano un aDvità an=colinergica anche a livello periferico, quindi sono dota=

di tu0a una serie di effeD collaterali spiacevoli per il paziente, come ad esempio: rallentamento del transito

gastrointes=nale e quindi cos=pazione, riduzione della secrezione di tu0e le ghiandole a secrezione esterna

quindi secchezza delle fauci, infezione urinaria (perché viene rallentata la mo=lità della muscolatura del

tra0o genito-urinario), disturbi visivi, causano vasodilatazione e tachicardia.

I farmaci che mostrano una più elevata aDvità a livello centrale, anche se hanno effeD periferici ridoD,

hanno effeD collaterali centrali in quanto: la depressione dei livelli di ace=lcolina e quindi il blocco dei

rece0ori centrali può causare sonnolenza, allucinazioni,

depressione, disturbi del movimento.

A0ualmente i farmaci an=colinergici vengono u=lizza= non da soli

ma associandoli alla Levodopa (= L-DOPA), farmaco di elezione

nella terapia del Parkinson (immagine affainco). Questo farmaco

però può dare problemi sopra0u0o con il procedere delle

somministrazioni perché non si ha una risposata adeguata, una

risposta al farmaco per quanto riguarda i problemi motori può

variare a seconda dei periodi, può essere necessario associare un

farmaco an=colinergico, i farmaci an=colinergici vanno ad alleviare

la rigidità e il tremore.

Vengono preferi= quelli che hanno aDvità centrale più che periferica, quindi farmaci come…vedi giò, che

hanno un’elevata seleDvità per i rece0ori colinergici che si trovano a livello del SNC.

Ques= farmaci sono sta= i primi ad essere u=lizza= in terapia, perché farmaci come ad esempio l’Atropina e

la Iosciamina sono farmaci di derivazione naturale; la Iosciamina deriva da Hyoscyamus niger e l’Atropina

dalla Atropa belladonna.

Ques= due alcaloidi naturali si ripar=scono a livello del SNC ma se ne trovano anche dei deriva=

semisinte=ci come la Benzatropina che si può correlare stru0uralmente a Atropina e Iosciamina.

I farmaci che agiscono a livello del sistema dopaminergico sono quelli più u=lizza=, si può facilitare la

biosintesi di dopamina possibilmente soltanto a livello centrale, perché la formazione di dopamina al di

fuori della barriera ematoencefalica da soltanto effeD collaterali, oppure si possono somministrare degli

agonis= direD, oppure favorire la liberazione della dopamina dai si= di deposito presinap=ci, oppure andare

a bloccare i trasportatori della dopamina in modo da farla permanere a livello presinap=co per un tempo

più lungo, oppure andare e inibì ire il metabolismo.

Il farmaco più u=lizzato è L-DOPA è un L-amminoacido, un precursore presinte=co della dopamina.

La dopamina è una molecola polare che non può a0raversare la barriera ematoencefalica, quindi quando

viene somministrata (si usa in casi di crisi cardiache) non arriva a livello del SNC.

L-DOPA ha una funzione polare in più rispe0o alla dopamina, questo L-DOPA arriva a livello del centrale

perché sfru0a il trasportatore degli L-amminoacidi, che consente l’ingresso degli amminoacidi biosinte=zza=

o molto spesso assun= con la dieta a livello del SNC, quindi L-DOPA questo pur essendo polare supera la

barriera ematoencefalica.

Questo farmaco ha però un basso coefficiente di ripar=zione a livello del SNC a causa delle sue

cara0eris=che di idrofilia, quindi perché se ne abbia una concentrazione sufficiente a esplicare un effe0o

terapeu=co a livello del SNC, sarebbe necessario somministrarne una dose di 3-6 g al giorno, una dose

molto consistente che causa una serie di effeD collaterali a livello periferico.

La dopamina è il precursore della noradrenalina e quindi provocherebbe un incremento dell’aDvità a livello

del SNS come per esempio rialzo pressorio, la dopamina a livello

periferico va a interagire con i rece0ori presen= nell’area CTZ che

sta fuori dalla barriera ematoencefalica provocando nausea e

vomito.

Quindi per ridurre la dose da somministrare, è necessario

cosomministrare nella stessa specialità medicinale un inibitore

delle dopa-decarbossilasi periferiche che può essere cos=tuito

dal Carbidopa o dal Benserazide.

Queste molecole recano lo stesso anello catecolico presente

nell’L-DOPA quindi vengono riconosciute dall’enzima ma hanno

delle funzioni, come quella idrazinica e idrazonica, che hanno

un’affinità di legame superiore rispe0o al substrato, perché si

legano al Ferro contenuto nell’EME del colatore dell’enzima,

quindi vanno a bloccare l’enzima; questo consente la riduzione consistente di L-DOPA da somministrare.

Come fa L-DOPA a portare alla formazione della

dopamina?

La biosintesi della dopamina (ma anche della

noradrenalina e della melanina) parte

dall’amminoacido

L-=rosina, essa viene idrosilata in posizione 3 dall’

enzima =rosina-idrossilasi con la formazione di L

DOPA, questo subisce decarbossilazione da parte

delle dopa-decarbossilasi che si sono situate a

livello del SNC, questo enzima però si trova anche a

livello epa=co, a livello del rene e del cuore, con la

formazione della dopamina che in parte viene

metabolizzata e la metabolizzazione può avvenire a

2 livelli: o a livello del gruppo amminico con

l’ossidazione da parte delle monoammino ossidasi

(MAO) ad aldeide, seguita da ulteriore ossidazione

ossidazione dell’aldeide deidrogenasi a acido;

oppure metabolizzazione a livello dell’anello

catecolico, questo viene metabolizzato per azione

delle catecol-O-me(ltrasferasi (COMT) che vanno

a mu=lare il gruppo ossidrico fenolico in posizione 3.

Su questo metabolita possono intervenire le MAO andando a ossidare il gruppo amminico e poi aldeide

deidrogenasi, con la formazione dell’acido omovanilico che è il metabolita principale della dopamina, in

quanto anche dopo l’ossidazione ad acido 4-idrossifenilace(co, da parte di MAO e aldeide deidrogenasi si

ha l’intervento delle COMT, la me=lazione dell’ossidrile fenolico in posizione 3 e la formazione dell’acido

omovanillico.

Quindi le MAO e le COMT possono intervenire o nella prima fase del metabolismo o nella seconda e alla

fine il metabolita che si forma è sempre lo stesso.

Anche nell’L-DOPA è presente l’anello catecolico, quindi anche le COMT possono andare a me=lare

l’ossidrile fenolico in posizione 3 dell’L-DOPA.

L’u=lizzo di un inibitore delle dopa-decarbossilasi periferiche consente una notevole riduzione della dose

L-DOPA da somministrare perché si abbia una quan=tà sufficiente a livello del SNC quindi se noi

consideriamo la distribuzione della L-DOPA a livello centrale soltanto una percentuale tra il 1 e 3% della

dose somministrata si ripar=sce a livello cerebrale, mentre circa il 70% viene metabolizzato a livello del

tra0o gastrointes=nale e un 27/30% viene invece decarbossilato con formazione di dopamina a livello dei

tessu= periferici dando effeD collaterali o effeD tossici.

Andando a somministrata insieme all’L-DOPA la Carbidopa o la Benserazide, quindi andando ad inibire le

dopa-carbossilasi periferiche, si ha che una riduzione consistente del 30% della metabolizzazione a livello

intes=nale, un incremento del 10 % della dose che arriva a livello centrale, permane un 50% che si perde a

livello dei tessu= periferici. Questo’incremento dall1 al 10%, consente una notevole riduzione della dose di

L-DOPA da somministrare e porta ad una riduzione degli effeD collaterali periferici.

Sempre al fine di incrementare l’aDvità centrale dell’L-DOPA e incrementare l’aDvità della dopamina che si

forma a livello centrale a par=re dall’L-DOPA, si può andare a inibire il metabolismo della dopamina.

Abbiamo visto prima che uno ei possibili percorsi metabolici comporta la metabolizzazione a livello del

gruppo amminico della dopamina, per ridurre questo metabolismo, o comunque sia bloccarlo, si possono

somministrare degli inibitori delle monoammino ossidasi (MAO). Di MAO ne esistono di diversi =pi, in

par=colare:

• Isoforma A

• Isoforma B: espressa a livello centrale ed è deputata preferenzialmente alla metabolizzazione della

dopamina, rispe0o al altri trasportatori che recano sempre il gruppo amminico primario nella catena

laterale.

All’L-DOPA opportunamente associata con l’inibitore della dopa-decarbossilasi, si può andare anche ad

aggiungere un inibitore delle MAO di =po B che agisca a livello centrale, come ad esempio la L-Selegilina.

La prof precisa che: L-DOPA è sempre associato all’inibitore delle dopa-decarbossilasi! Addiri.ura anche

nella stessa specialità medicinale, ci sono poi altre specialità medicinali che hanno un altro inibitore di

MAO o di COMT, possono essere anche separa(, l’importante è che l’inibitore ci sia SEMPRE.

Questa L seligilina inibisce in maniera irreversibile, le MAO, lo fa in maniera seleDva ossia non inibisce le

MAO di =po A , è aDvo solo l’enan(omero L che è destrogiro, mentre l’enan=omero S non mostra aDvità.

La L-Selegilina non solo va ad inibire l’aDvità della MAO ma va a ridurre anche il riassorbire to della

dopamina e della noradrenalina a livello presinap=co

La Selegilina viene metabolizzata ad Anfetamina in quanto si ha N-dealchilazione con formazione di

Anfetamina.

La R-anfetamina che deriva dalla L-Selegilina, ovvero quella che viene u=lizzata come farmaco, è un debole

s=molante del SNC, mentre l’enan=omero S, quindi la R-Selegilina: non va a inibire le MAO di =po B, o

comunque lo fa con una scarsissima efficacia, ma sopra0u0o va a produrre per metabolizzazione la

S-anfetamina, ovvero un forte s=molante del SNC. Questo effe0o s=molante a livello centrale è un effe0o

non ricercato, ecco perché si usa solo l’enan=omero L.

È importante avere una seleDvità nei confron= delle MAO di =po B, ci sono anche altri inibitori non seleDvi

nei confron= delle MAO, come la Pargilina e Fenelzina, che vanno a bloccare l’aDvità delle MAO A e B.

Questo non va bene perché viene potenziato l’effe0o in maniera indifferenziata di tuD i neurotrasmeDtori

che vengono metabolizza= da parte delle MAO, questo non è voluto nel caso del morbo di Parkinson,

perché si vuole incrementare soltanto l’aDvità della dopamina e non degli altri neurotrameDtori.

Un altro inibitore seleDvo delle MAO di =po B, irreversibile è la Rasagilina, somministrato so0oforma di

singolo enan=omero, perché soltanto un enan=omero è dotato dell’aDvità inibitoria nei confron= del

gruppo B.

In realtà la Rasagilina ha anche un’altra aDvità: abbiamo parlato di neurodegenerazione legata

all’alterazione ossida=ve a livello dei rece0ori dopaminergici, questa alterazione ossida=va porta a morte

dei neuroni per apoptosi, la Rasagilina mostra anche aDvità neuroproteDva perché va a reagire con

l’enzima gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, che è un’enzima intermedio del metabolismo glicoli=co, in cui

si ha formazione di acido laDco, questa elevata concentrazione di acido laDco porta alla morte per

apoptosi dei neuroni.

Un altro inibitore seleDvo delle MAO di =po B è la Safinamide, questo è l’inibitore più moderno, è stato

immesso nel mercato nel 2015, anch’esso ha un’aDvità neuroproteDva.

Oltre ad andare a inibire le MAO di =po B, inibisce anche il rilascio del Glutammato, ovvero un amminoacido

eccitatori ma mostra anche aDvità neurotossica.

La Safinamide, viene u=lizzata principalmente in quei pazien= in cui la terapia con L-DOPA porta a

flu0uazioni motorie, cioè dopo alcuni anni dalla somministrazione si hanno dei periodi in cui si alternano

momen= in cui i sintomi motori vengono controlla= a momen= in cui i sintomi motori non vengono

controlla=, ques= periodi è u=le associare un inibitore del metabolismo della dopamina per cercare di

riavere un minimo di controllo, chiaramente associandolo sempre a un inibitore delle MAO.

Oppure si può andare a bloccare l’altro percorso metabolico di cui abbiamo parlato, ossia la

me=lazione dell ossidrile fenolico in posizione 3 sia a livello dell’L-DOPA che a livello della dopamina. Questo

si può fare con farmaci che mostrano aDvità inibitoria catecol-O-me@ltrasferasi (COMT).

Ne esistono 3 di ques= inibitori, sono cara0erizza= dalla presenza di questo anello fenolico che viene

riconosciuto dall’enzima, in questo anello catecolico è presente in posizione 5 un gruppo nitrico quindi

questa parte della molecola rappresenta il sito di riconoscimento dell’inibitore da parte dell’enzima.

(Naturalmente ques= fungono da falsi substra= andando a bloccare la funzionalità dell’enzima)

I principali inibitori delle COMT sono il Tolcapone ed Entacapone, ques= differiscono perché il primo è un

chetone, mentre il secondo ha una funzione ammidica.

Il Tolcapone inoltre è liofilo, quindi può a0raversare la barriera ematoencefalica e agire anche a livello

centrale, l’Entacapone è idrofilo e non riesce ad a0raversare la barriera ematoencefalica, ragion per cui

agisce soltanto a livello periferico. Ques= farmaci vengono sempre associa= all’L-DOPA più all’inibitore delle

dopa-decarbossilasi.

Tra i due quello più u=lizzato è l’Entacapone, nonostante agisca soltanto a livello periferico; il Tolcapone

Vine u=lizzato solo quando l’Entacapone non agisce, perché il Tolcapone può dare tossicità epa=ca,

addiri0ura in passato ha dato dei blocchi epa=ci fulminan= e infaD era stato anche ri=rato dal commercio,

in realtà poi si è visto che questa tossicità la mostra solo su pazien= che hanno solo un determinato

geno=po, ragion per cui si può u=lizzare però sempre tenendo so0o controllo la funzionalità epa=ca.

In generale però non si rischia, quindi la prima scelta è sempre l’Entacapone, quest’ul=mo pur agendo

soltanto a livello periferico consente di ridurre la dose di L-DOPA di un 20/30% e questa riduzione non è

importante soltanto per la riduzione degli effeD collaterali periferici ma è importante anche perché

maggiore è il dosaggio di L-DOPA più velocemente si arriva al mancato funzionamento del farmaco.

Quali sono gli effeT collaterali a breve termine e a lungo termine che causa L-DOPA?

A breve termine, sopra0u0o all’inizio della terapia: incremento della dopamina a livello periferico causa

nausea e vomito, perché vengono s=mola= i rece0ori dopaminergici che si trovano nell’area CTZ, questa

nausea può essere controllabile con farmaci che agiscano come antagonis= dei rece0ori dopaminergici a

livello periferico (come il Domperidone). Non possono essere mai u=lizza= dei farmaci cha abbiano aDvità

an=eme=ca che agiscono sui rece0ori serotoninergici, altrimen= si incorrerebbe nella così de0a

“sindrome serotoninergica”. A livello centrale viene incrementato il livello di dopamina, la dopamina come

tale è quella che da luogo alla formazione della noradrenalina, può portare a un rialzo pressorio che nel 30%

dei pazien= porta a un riada0amento del SNS portando a ipotensione ortosta=ca, ossia viene rido0o il

normale riflesso di rialzo pressorio che si ha quando si passa dalla posizione sdraiata a quella seduta e infine

a quella ere0a e che è normale che ci sia, perché deve essere sempre assicurato un afflusso di sangue a

livello cerebrale.

Ci sono poi gli effeD della terapia a lungo termine, si hanno alcuni anni dopo dalla terapia con L-DOPA

associata a vari inibitori di MAO e COMT. I principali effeD della terapia cronica sono : discinesie, viene

controllato il movimento, i sintomi motori del morbo di Parkinson ma dopo alcuni anni dalla

somministrazione dell’L-DOPA insorgono sintomi motori anomali, ossia sintomi anomali involontari.

Ci sono poi i periodi ON-OFF in cui si hanno flu0uazioni della risposta alla terapia, ossia periodi i cui

vengono blocca= i sintomi motori (ON), periodi in cui ques= sintomi motori non vengono blocca= dalla

L-DOPA (OFF) e in ques= casi è necessario associare altri farmaci per tornare al controllo dei sintomi motori.

Nel 20% dei pazien= gli eleva= livelli di dopamina a livello centrale, portano a disturbi di =po psico=co,

come ad esempio le allucinazioni.

L-DOPA è un farmaco sinte=co e quindi vediamo come si può andare a preparare:

Per la sintesi dell’L-DOPA si può par=re da un precursore, ovvero la Vanillina, questa viene fa0a reagire con

la Glicina in cui il gruppo amminico viene ace=lata e si effe0ua una reazione di condensazione tra il gruppo

carbonilico della vanillina in presenza di anidride ace=ca che funge da disidratante, si forma un intermedio

oxazolidonico che poi viene idrolizzato in ambiente acido, si ha la formazione di un intermedio dove

abbiamo un doppio legame