Apputi esame lezioni 1-11 su 33 di Chimica farmaceutica e tossicologica 2

SBOBINA 1 CHIMICA FARMACEUTICA del 3\03\2024

Testi consigliati (ci sono in biblio):

Thomas L. Lemke, David.A.Williams, Victoria.F.Roche e S.William. Zito, "FOYE's Principi

• di chimica farmaceutica", Piccin. VII Edizione

Alberto Gasco, Fulvio Gualtieri e Carlo Melchiorre, Chimica Farmaceutica Zanichelli. II

• Edizione (qui ci sono anche le sintesi)

John M. Beale Jr., John H. Block "Wilson & Gisvold Chimica farmaceutica" Casa Editrice

• Ambrosiana (è un po più datato)

Graham L. Patrick Chimica farmaceutica, Edises (ha solo alcune parti che vengono

• spiegate in maniera adeguata)

Essendo un esame di chimica si da per scontato che si conosca la chimica organica, in

particolare i principali gruppi funzionali, la loro reattività, le principali molecole eterocicliche,

ma prevede anche che abbiamo acquisito le conoscenze di fisiologia, di patologia e di

farmacologia generale.

La differenza principale tra chimica farmaceutica 1 e 2 è che l’anno scorso vedevamo farmaci

rivolti verso organismi patogeni e quindi la linea comune era riuscire a debellare questi agenti

infettivi senza produrre troppi danni all’organismo, questo risulta in parte semplice in quanto

la maggior parte dei microrganismi non hanno delle strutture cellulari complesse come quelle

che invece si trovano nel nostro organismo, anche se già con gli agenti patogeni eucarioti la

questione cambia perché è più difficile ottenere la selettività.

Nel corso di chimica farmaceutica e tossicologica 2 invece ciò che affronteremo sono farmaci

che sono rivolti a sistemi del nostro organismo, e anche qui bisogna trovare farmaci che siano

quanto più selettivi, in alcuni casi questo è stato possibile, in altri no.

ORGANIZZAZIONE DEL CORSO:

introduzione su ciò che avremo già dovuto vedere in altri esami sul funzionamento

• fisiologico di organi e sistemi

cosa succede quando insorge una determinata patologia in breve

• interazione dei farmaci con le macromolecole biologiche

• che struttura chimica devono avere i farmaci per poter interagire con le macromolecole

• biologiche

quali sono i rapporti struttura-attività, che sono il sistema per studiare quali sono le

• parti fondamentali di una classe di molecole, sono necessarie per l’interazione con la

macromolecola biologica

come le molecole vengono trasformate dal metabolismo del nostro organismo, per cui

• a partire dalla struttura chimica della molecola bisogna sapere quali sono le principali

vie metaboliche che possono portare all’attivazione di quelli che vengono detti più

propriamente profarmaci fino ad arrivare ad un metabolita che si comporta da farmaco

propriamente detto, oppure come i farmaci possono essere metabolizzati facendo

perdere la loro attività con formazione di molecole che non hanno attività

farmacologica ma che in alcuni casi possono esercitare un effetto tossico.

Vedremo poi una trentina di sintesi

•

COSA CI VERRA’ CHIESTO ALL’ESAME:

domande su classi di farmaci e non su una singola molecola

• sapere la struttura generale della classe di farmaci e le relazioni struttura-attività

• descrivere in modo sintetica come agiscono i farmaci, se sono selettivi, che effetti

• terapeutici hanno

come vengono metabolizzati

• che effetti collaterali o tossici possono avere

• verrà chiesta 1 sintesi (può essere anche diversa da quella che mostra lei ma deve

• seguire le regole della chimica)

dobbiamo aver superato tutti gli esami del 2 anno

obbligo di frequenza di almeno 65%

il corso è di 9 CFU

Affinché un farmaco esplichi un’azione biologica è necessario che vada ad interagire con un

recettore, per il momento da intendere come una qualsiasi macromolecola biologica, può

essere perciò una proteina strutturale, un enzima, un acido nucleico, i ribosomi, o un recettore

propriamente detto.

I farmaci si legano alla macromolecola biologica formando un legame reversibile nella maggior

parte dei casi, anche se alcuni possono formare anche dei legami irreversibili. Questa è una

delle prime differenze tra farmaci visti in chimica farmaceutica 1, perché quest’anno il legame

irreversibile non deve più essere visto come vantaggio perché a legami irreversibili molto

spesso sono legati effetti collaterali e tossici. Inoltre qualora insorgano effetti collaterali, se un

farmaco è legato in modo irreversibile è molto più complicato andare a ripristinare la

funzionalità della macromolecola biologica a cui il farmaco è legato.

Quest’accezione generalista di recettore, nasce agli inizi del 1900 quando i recettori

propriamente detti neanche si conoscevano ed è una teoria formulata dal fisiologo John

Langley che capisce che una molecola estranea per poter esercitare la sua azione deve

interagire con qualcosa che si trova nel nostro organismo e la chiama “sostanza ricettiva”.

Il farmaco quindi va a legarsi in maniera reversibile con il recettore formando un complesso

farmaco-recettore.

Questo legame può essere più o meno stabile e quindi si ha un equilibrio tra farmaco e

recettore e il complesso farmaco-recettore.

Quest’equilibrio è regolato dall’affinità chimica che c’è tra farmaco e recettore ma non solo,

perché il complesso tra farmaco e recettore è anche caratterizzato da una certa stabilità (agli

inizi del 1900 questo non si sapeva) quindi non basta che un farmaco sia affine al proprio

bersaglio biologico ma bisogna anche andare a considerare quanto è stabile il complesso

farmaco-recettore, ossia la velocità di dissociazione del complesso farmaco-recettore, nonché

la velocità di associazione e quindi di formazione del complesso farmaco-recettore.

Sempre prima che si conoscessero le strutture delle macromolecole biologiche, chiamate

generalmente recettori o macromolecole recettrici, è stata formulata da Emil Fischer la

cosidetta teoria chiave serratura. Fischer comprende che la struttura di una molecola deve

essere tale da potersi adattare ad una macromolecola biologica così come una chiave si adatta

alla propria serratura e va ad aprire o chiudere la serratura e quindi attiva o disattiva la

macromolecola biologica.

Questo però è un modello molto grezzo perché quando noi pensiamo alla serratura di una

porta, si ha un cilindro metallico e la chiave che se ha i dentini (gruppi funzionali) che

combaciano con il cilindro della serratura si riesce ad aprire o chiudere la serratura. Ma il

farmaco e le macromolecole biologiche non sono dei pezzi di metallo statici, ma sappiamo che

le molecole possono ruotare e flettersi per cui non abbiamo una chiave rigida che si inserisce

in una serratura rigida ma abbiamo un farmaco flessibile che si inserisce in una

macromolecola flessibile, per cui il sistema è molto più complesso perché esistono tante

conformazioni del farmaco e tante conformazioni della macromolecola biologica.

Il farmaco deve potersi disporre all’interno della macromolecola biologica adattandosi a essa

in maniera naturalmente flessibile, e ugualmente la presenza del farmaco fa si che nella

macromolecola biologica avvengano dei cambi conformazionali che possono portare

all’incremento o la riduzione dell’attività della macromolecola biologica.

Come si può ottenere questo adattamento reciproco tra farmaco e macromolecola biologica?

Naturalmente noi non possiamo andare a modificare le macromolecole biologiche ma

possiamo costruire dei farmaci che si adattino a queste, possiamo perciò andare a modificare i

gruppi funzionali presenti in modo da avere un migliore adattamento alla macromolecola

recettrice, per cui come quando si ha un mazzo di chiavi e non ci si ricorda quale chiave apre

una determinata serratura, si può costruire la chiave studiandone i dentelli giusti che possa

adattarsi a quella macromolecola biologica, e questo è uno dei compiti della chimica

farmaceutica che si avvale anche di metodiche di analisi della conformazione dei farmaci e

delle macromolecole biologiche.

Un farmaco interagisce con la macromolecola biologica formando dei legami che possono

avere forza di diverse entità, tra i legami che hanno elevata forza e per cui è necessario fornire

energia per rompere il legame, c’è il legame covalente.

I legami covalenti esistono già nelle macromolecole biologiche, ad esempio in una

macromolecola biologica in cui siano presenti diversi residui di cisteina che si trovano a

distanza opportuna l’una dall’altro si possono andare a formare dei legami covalenti tra i due

diversi gruppi tiolici dei residui di cisteina, questo fa si che la macromolecola biologica assuma

una determinata conformazione, ma questo è anche importante perché un farmaco che

contenga un gruppo tiolico può andare a formare dei legami covalenti (ponte di solfuro) con

residui di cisteina con la macromolecola biologica e questi sono dei legami particolarmente

stabili ( si può quasi parlare di legame irreversibile tra farmaco e macromolecola biologica) in

quanto l’energia di legame è superiore ai 200 kj\mole).

Normalmente però le interazioni tra farmaco e macromolecola biologica non avvengono per

formazione di legami covalenti ma avvengono per formazione di legami che presentano

un’energia di legame notevolmente inferiore a quella presente nei legami covalenti e quindi si

possono avere formazioni di interazioni in cui si stabiliscono:

legami ionici

• legami idrogeno

• interazioni tra catione e sistema di elettroni pi greco di un anello aromatico

• interazioni dipolari

• iterazioni a trasferimento di carica

• interazioni idrofobiche

• interazioni di tipo sterico

•

questi legami deboli e interazioni possono essere legami che portano a un’attrazione tra

farmaco e macromolecola recettrice o a una repulsione.

Esaminiamole una per volta…

LEGAME IONICO

Il legame ionico tra le interazioni deboli è quello dotato di forza maggiore anche se questa è

circa 1\10 rispetto alla forza di un legame covalente. Perché si stabilisca un legame ionico è

necessario che nella macromolecola biologica e nel farmaco siano presenti delle cariche,

queste non è detto che si trovano già esistenti nel farmaco.

Ad esempio l’aspirina contiene acido acetilsalicico, quindi è presente sicuramente un gruppo

carbossilico, quando questo è nel blister, il gruppo carbossilico è indissociato (come COOH)

mentre a pH fisiologico è dissociato (come COO- cioè come ione carbossilato).

Quando c’è ad esempio lo ione carbossilato questo può andare ad interagire con un

amminoacido carico positivamente (es arginina).

Questa interazione tra cariche positive e negative nette, comporta la formazione di un legame

che è sufficientemente forte, circa 20 kj\mol.

Il legame ionico può essere di forza maggiore quando oltre al legame ionico si viene a formare

anche un legame idrogeno tra gli stessi due gruppi e in questo caso prende il nome di legame

ionico rinforzato o legame a ponte salino che ha un’energia superiore a quella del legame

ionico.

LEGAME IDROGENO

Si può formare tra un gruppo donatore di idrogeno (es gruppo ossidrilico, amminico o tiolico)

e un gruppo che possa accettare questi legami idrogeno, ossia un gruppo che abbia dei

doppietti elettronici non impegnati in un legame (ad esempio un ossigeno di un altro gruppo

ossidrilico, l’ossigeno di un gruppo carbonilico o di un etere oppure l’azoto legato ad un altro

atomo tramite doppio legame).

Quando sui gruppi accettore e donatore non sono presenti delle cariche si ha la formazione di

un legame idrogeno semplice che ha un’energia di legame compresa tra 7 e 10 kj\mol invece

quando sugli stessi gruppi sono presenti anche delle cariche positive o negative si viene a

formare un legame anche molto più forte, si può arrivare a formare un’energia di legame fino

a 40 kj\mol che è circa il doppio rispetto a quello visto per il legame ionico.

LEGAMI DI COORDINAZIONE

Un metallo, avente degli orbitali vuoti o semivuoti, può accettare degli doppietti elettronici

forniti da un ligando che quindi deve possedere dei doppietti elettronici di non legame che

andranno ad occupare totalmente o parzialmente gli orbitali d vuoti, ad esempio i ligandi

possono essere delle sostanze che possiedono un atomo di azoto con ibridazione di tipo sp2,

ad esempio un azoto presente in un anello eteroaromatico, oppure possono essere dei

farmaci che hanno delle funzioni acide dissociate quindi un gruppo carbossilato, fosfato o

tiolico, che vanno a coordinarsi con metalli che si possono trovare ad esempio nei metallo-

enzimi, come il ferro, lo zinco e il magnesio.

In chimica farmaceutica 1 abbiamo visto farmaci che agiscono con questo meccanismo ad

esempio, gli azoli antifungini vanno ad inibire l’enzima lanosterolo 14 alfa-demetilasi in quanto

gli atomi di azoto dell’azolo vanno a coordinarsi con il ferro 2 presente nel gruppo eme

dell’enzima e questo porta all’inibizione dell’attività enzimatica.

INTERAZIONE CATIONE- SISTEMA AROMATICO CHE CONTIENE LA NUVOLA DI ELETTRONI PI

GRECO

La nuvola di elettroni pi greco non ha una carica elettronica negativa netta ma ha un’elevata

densità di carica negativa per cui questa può andare ad interagire con un farmaco che abbia

una carica positiva.

Ad esempio un farmaco con un gruppo ammonico quaternario la carica positiva presente

sull’azoto va ad interagire con una forza attrativa con la nube di elettroni pi greco presenti ad

esempio in un anello aromatico di un residuo di un amminoacido aromatico presente nel

recettore, ad esempio con tirosina, fenilanalina o istidina.

INTERAZIONI DIPOLO

I dipoli si hanno quando si forma un legame tra atomi che hanno diversa elettronegatività,

l’atomo più elettronegativo dei due andrà ad attrarre verso di se gli elettroni e quindi si andrà

a formare una parziale carica negativa e una parziale carica positiva sull’altro. Ciò può avvenire

Ad esempio tra azoto e idrogeno o tra carbonio e ossigeno.

Questi due dipoli, che possono essere permanenti o meno, possono attrarsi l’uno con l’altro.

Ovviamente devono essere disposti in maniera tale che carica positiva e carica negativa si

possono attrarre, se disposti in modo opposto si avrebbe un’interazione repulsiva e non

attrattiva.

Perché questo succeda, i due poli di segno opposto devono avere una distanza che è inferiore

a quella di segno uguale altrimenti non si avrà attrazione ma repulsione.

I dipoli si possono formare anche tra ossigeno e idrogeno, tra azoto e ossigeno e tra carbonio

e alogeni. Deve esserci sempre una forte differenza di elettronegatività tra i 2 atomi legati o

con legame semplice o con legame doppio.

INTERAZIONE A TRASFERIMENTO DI CARICA

Come dice la parola stessa, in questo caso si hanno delle molecole che si possono polarizzare

e la carica può essere trasferita dall’una all’altra delle due molecole polarizzate. L’interazione

può avvenire fondamentalmente tra anelli aromatici che devono recare dei sostituenti ad

esempio elettron-attrattori che fanno si che come nel caso del gruppo nitrico, parte della

nuvola elettronica del sistema pi greco venga spostata sul gruppo elettron-attrattore, questo fa

si che l’anello aromatico sia dotato di una parziale carica positiva, se invece un altro anello

aromatico è sostituito con un altro gruppo elettron-donatore, verranno condivisi gli elettroni

del gruppo elettron-attrattore con la nuvola elettronica degli elettroni pi greco e ci avrà una

parziale carica negativa, per cui uno degli anelli aromatici ha una polarizzazione negativa,

mentre il secondo anello aromatico ha una polarizzazione di tipo positivo. Quando questi

anelli aromatici si trovano affacciati l’uno sull’altro in modo parallelo, si può avere un’attrazione

tra carica positiva e carica negativa, se invece gli anelli aromatici si dovessero trovare in altre

posizioni queste interazioni deboli non avvengono.

Quest’interazione viene anche chiamata pi greco stacking, perché va a dire che gli anelli

aromatici sono affacciati l’uno all’altro e non disposti nello spazio in altri modi.

Tutti i sostituenti che hanno attività elettron-attratore, ad esempio gruppi alchilici come il

metile, gruppi eterei o gruppi fenolici, fanno si che si abbia la formazione di una parziale carica

negativa invece gruppi ad azione elettron-attrattrice come il gruppo nitrico e gli alogeni

favoriscono la formazione di una parziale carica positiva e quindi la formazione di interazioni a

trasferimento di carica.

INTERAZIONI IDROFOBICO

Sono delle interazioni fondamentali perché nelle nostre cellule abbiamo delle membrane

lipofile, per cui i farmaci per poter attraversare le membrane devono essere lipolifi ma noi

siamo costituiti per la maggior parte di acqua e tutti i fluidi biologici sono acquosi. Quindi

questo si può conciliare da interazioni di tipo idrofobico perché qualsiasi superficie di tipo

apolare che sia una membrana o una molecola apolare, si trova in un sistema acquoso e

quindi viene rivestita da molecole d’acqua che hanno anch’esse un dipolo (parziale carica

negativa sull’ossigeno mentre positiva sui due atomi di idrogeno). La presenza di questi dipoli

consente il rivestimento delle superfici idrofobe da molecole d’acqua che stabiliscono con le

superfici apolari (che siano farmaci o membrane) delle deboli interazioni di Van der Walls,

queste fanno si che l’acqua non si trovi in uno stato libero

ma ad uno stato ad elevata energia in cui più molecole

d’acqua si associano tra di loro con una disposizione che

viene chiamata iceberg perché l’acqua pur essendo

liquida ha una disposizione spaziale che è quasi