Apputi esame lezioni 23 su 33 di Chimica farmaceutica e tossicologica 2

Alfa e beta bloccanti

Alcuni beta-bloccanti hanno anche proprietà di alfa bloccanti, questa è una caratteristica

particolare per quanto riguarda l’ipertensione perché i normali beta-bloccanti non hanno attività

regolatori come gli alfa-bloccanti e dunque c’è la combinazione delle due categorie.

Labetalolo

Due di questi farmaci con queste proprietà sono il in esso oltre all’atomo di carbonio

asimmetrico che reca il gruppo ossidrico è presente poi un secondo come sostituente del gruppo

amminico e quindi ci possono essere 4 diasteroisomeri. È usato come miscela di 4

disasteroisomeri per le sue proprietà antipertensive anche se è noto che il diasteroisomero in cui

gli atomi di carbonio hanno con gurazione R può essere epatotossico. Carvedilolo,

Un altro farmaco che ha proprietà sia di alfa che di beta antagonista è il oltre che

come agente antipertensivo vine usato anche per l’ischemia cardiaca, proprio per la sua attività

vasodilatatoria.

La proprietà vasodilatatoria è dovuta quindi al blocco dell’antagonismo sui recettori alfa-1; in

realtà esistono altri farmaci che vengono chiamati vasodilatatori diretti, esplicano la stessa attività

vasodilatatoria ma non interagiscono con i recettori alfa, hanno diversi meccanismi d’azione.

Idrazine,

Tra questi ci troviamo le il cui capostipite è

l’Idralazina, farmaco usato soltanto nell’ipertensione breve,

viene normalmente usato per via orale, l’insorgenza

dell’azione si ha entro mezz’ora e dura da 2 a 4 ore, oppure

può essere somministrato per endovena per avere un azione

immediata.

Questo farmaco da e etti collaterali dovuti ala

vasodilatazione:

mal di testa, nausea, vomito, e soprattutto tachicardia

ri essa, spesso viene infatti associato a beta-bloccanti per

ridurre questo e etto collaterale.

Come agiscono le Idrazine?

Esercitano l’azione vasodilatatoria speci camente sulle arterie e non sulle vene, quest’azione è

dovuta all’apertura dei canali per il potassio, si ha una iperpolarizzazione delle brocellule

muscolari lisce, questo incremento della fuoriuscita dalla cellula di ioni potassio fa so che si abbia

Fosfatidiltriinositolo

un’inibizione del (IP3) necessario per indurre il rilascio degli ioni calcio dal

reticolo sarcoplasmatico. Riducendo gli ioni calcio si ha una diminuzione della capacità di

contrazione delle brocellule muscolari lisce.

L’altro meccanismo d’azione è dovuto alla stimolazione dell’Ossido nitrico sintasi, questi enzimi

hanno un meccanismo che vedremo in successive lezioni, essi catalizzano la biosintesi dell’

ossido nitrico (ON), questo è un potente agente vasodilatatorio locale, dunque agisce nelle strette

vicinanze dei siti in cui viene prodotto e liberato e il suo meccanismo d’azione comporta a

produzione di GMPciclico che a sua volta causa rilassamento della muscolatura liscia.

L’idralazina e i suoi analoghi sono indicati quando si hanno valori di pressione elevata minima o

diastolica, piuttosto che per valori di pressione elevata massima.

Questo farmaco agisce anche a livello renale, causando ritenzione degli ioni sodio e quindi di

conseguenza diminuzione della ecrezione di H2O perché viene riavventato l’assorbimenti di H2O

e quindi va associato a diuretici perché altrimenti si andrebbe ad annullare l’e etto antipertensivo

della idralazina.

L’Idralazina viene somministrata per via orale ha un’insorgenza dell’azione antipertensiva di circa

mezz’ora e una durata di 4 ore, bisogna però fare attenzione perché l’Idralazina viene

metabolizzata per acetilazione del gruppo idrazinico e in parte per idrossilazione (ma questo è il

metabolismo minoritario) dell’anello aromatico con formazione dei coniugati a livello dell’ossigeno

o dell’azoto.

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Il metabolismo principale comporta la reazione di N-acetilazione e questa reazione per questi

fenotipi di

enzimi che catalizzano le reazioni di acetilazione ne esistono di diversi fenotipi:

acetilazione normali fenotipi acetilatori lenti.

e

Nei fenotipi aetilatori lenti: gli enzimi che causano questa reazione di metabolizzazione per

l’acetilazione sono poco espressi, questo comporta che l’acetilazione avvenga in tempi che sono

doppi rispetto a quelli degli individui con normale fenotipo, bisogna fare attenzione con questi

individui perché si potrebbe avere un accumulo e l’emivita del farmaco potrebbe andare a

raddoppiarsi.

l’Idrazina è il capostipite è il capostipite di questa classe di molecole, ne esistono altri derivati che

Diidralazina,

sfruttano il concetto di raddoppiamento molecolare, come per esempio la in cui

abbiamo sull’anello Talazinico due sostituenti idrazinici e non uno.

Oppure derivati in cui nella posizione 4 dell’anello Talazinico è presente un anello piridinico-metil-

butilico; oppure derivati in cui la funzione idrazinica viene convertita in funzione idrazonica per

reazione con opportuno chetone e questo fa sì che il derivato causi meno tachicardia ri essa e

quindi si riduce uno degli e etti collaterali, dunque questo farmaco può essere somministrato

anche senza associarlo a beta-bloccanti.

L’incremento della ritenzione idrica causato dalle Idralazine è dovuto a un aumento del rilascio di

Renina, (che causa anche aumento della produzione e rilascio di Aldosterone che causa a sua

volta la ritenzione di sodio e di conseguenza dell’H2O) meccanismo di attivazione della Renina

Minoxidil,

che è comune a tutti gli agenti vasodilatatori diretti, come ad esempio il nella sua

molecola contiene un N-ossido di una diammino pirimidina, questo fa sì che la molecola sia un

profarmaco, in quanto come tale non è attivo, in vivo metabolizzato con la formazione del

corrispondente solfato sull’ossigeno dell’N-ossido, ovvero la porzione dotata di azione sui canali

per gli ioni potassio.

Il Minoxidil agisce sui canali per il potassio, ne causa l’apertura e l’iperpolarizzazione causa a sua

volta la chiusura dei canali calcio voltaggio dipendenti, quindi si ha un minor a usso di ioni calcio

all’interno della brocellula liscia, minore quantità di ioni calcio che sono disponibili per il legame

con la calmodulina, quindi si ha una

riduzione dell’attivazione della

chinasi della Miosina a catena

corta, quindi riduzione della

fosforilazione della misogina che

non può andare ad interagire con i

lamenti di Actina, questo causa

una riduzione della funzionalità

della muscolatura liscia soprattutto

delle arterie.

Tuttavia il Minoxidil non viene

frequentemente usato come

antidepressivo, ma viene usato in

quei casi di ipertensione grave che

non rispondono ad altri farmaci,

perché causa una forte tachicardia

e ritenzione di liquidi, va dunque

sempre somministrato in

associazione a diuretici; un altro

e etto collaterale associato a

questo farmaco è l’irsutismo,

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per cui per via topica sotto forma di lozioni viene usato in caso di Alopecia androginica.

Un altro farmaco che agisce sui canali per gli ioni potassio con un meccanismo uguale al

Diazossido,

Minoxidil è il contiene nella sua molecola una funzione solfonammidica ciclica che va

a interagire con i recettori SUR che sono presenti sulle cellule beta-pancreatiche e va dunque a

inibire il rilascio dell’insulina causando iperglicemia, per questo motivo può essere usato come

farmaco di emergenza in crisi ipertensive nell’ipoglicemia legata ad alcuni caricinomi del

pancreas. È un farmaco di emergenza che viene somministrato per via endovenosa e ha una

durata d’azione prolungata che può arrivare sino a 12 ore.

Un altro vasodilatatore diretto è il Nitroprussiato, è un nitrocomposto. Esistono 2 tipi di

nitrocomposti:

• Quelli come il nitroprussiato che senza bisogno di metabolismo va a liberare l’ossido nitrico

presente nella molecola, usato dunque nel caso di ipertensione

• Nitrocomposti organici, che in realtà sono dei nitrati organici che non agiscono liberando ossido

nitrico direttamente ma devono subire metabolismo, questi vengono utilizzati nell’Angina come

vasodilatatori coronarici.

Nitroprussiato sodico

Il va a liberare

ossido nitrico, il quale incrementa le

quantità di GMP ciclico, vada attivare

una chinasi GMP dipendente, questo

porta ad una chiusa dei canali per gli

ioni calcio voltaggio dipendenti e

quindi al rilassamento della

muscolatura liscia sia delle arterie che delle vene.

È un farmaco che ha un e etto immediato ma una breve durata d’azione, perché l’ossido nitrico

ha la caratteristica di essere un vasodilatatore molto potente ma con una brevissima durata

d’azione. Comunque sia questo è un farmaco che non si può usare ripetutamente o in terapia

cronica perché non si libera solo ossido nitrico ma anche ioni cianuro, i quali possono causare

acidosi metabolica, aritmie, ipotensione eccessiva sino addirittura alla morte.

Passiamo adesso a un’altra categoria di farmaci antipertensivi: quelli che agiscono sul sistema

Renina-Angiotensina-Aldosterone

Badate che questi farmaci non agiscono a livello renale, anche se l’attivazione di questo sistema

parte a livello renale!

Cosa succede quando si ha un calo della

pressione arteriosa, oppure si ha l’attivazione

dei recettori beta-1 da parte del SNS, da parte

di adrenalina o noradrenalina?

Si ha un rilascio di Renina, un enzima

proteolitico, in particolare è una proteasi che va

a idrolizzare l’angiotensinogeno, un peptide

prodotto a livello epatico e rilasciato nel torrente

circolatorio. Per idrolisi dell’angiotensinogeno si

ottiene l’angiotensina 1 (un beta-peptide) che a

sua volta viene idrolizzato da una metallo-

proteasi che si chiama ACE (=enzima di

conversione dell’angiotensina) che va a formare

l’angiotensina 2.

L’angiotensina 2 è un agente vasocostrittore che

in realtà provoca un aumento della pressione

arteriosa tramite 2 meccanismi:

• Causa vasocostrizione: aumento delle

resistenze vascolari periferiche

• Causa secrezione di aldosterone: un ormone antidiuretico, causa un aumento del

riassorbimento di ioni sodio e di conseguenza di H2O, quindi si ha un aumento del volume

plasmatico, ovvero l’altro fattore che va a incrementare la pressione sanguigna.

Questo sistema è un sistema altamente controllato da meccanismi di feedback negativo a breve e

a lungo raggio. La Renina che viene liberata quando a livello delle cellule iuxtaglimerurali viene

registrata ad esempio un bassa concentrazione di ioni sodio, in realtà è liberata anche quando i

barocettori presenti a livello delle arteriole renali registrano un basso livello di pressione, va a

pro