Appunti di Patologia

Patologia di agenti ambientali

Le attività agricole (pesticidi, fertilizzanti) e le produzioni industriali (metallurgica, farmaceutica) provocano intossicazioni acute e hanno tossicità cronica, causando danni al fegato, al rene e al SNC.

Altri effetti

• Azione mutagena e cancerogena (digossina)
• Azione teratogena (sostanza che interferisce con lo sviluppo embrionale o fetale)
• Azione estrogeno-mimetica (composti che, una volta ingeriti o inalati, possono essere scambiati dai nostri recettori per ormoni)

Le sostanze prodotte dall'uomo sinteticamente che entrano nell'organismo e provocano effetti dannosi si dicono xenobiotici.

Tossicità da metalli

Il target degli effetti lesivi è il SNC e il rene; i metalli coinvolti includono piombo, mercurio, cadmio e cromo.

Estrogeno mimetici

Queste sostanze presentano due problemi principali:

• Interferenze sul sistema endocrino
• Essendo lipofili, gli estrogenomimetici assomigliano agli estrogeni anche per questo. Se la sostanza tossica è idrofila, il nostro organismo la smaltisce. Se è lipofila, non riesce a smaltirla e viene accumulata nel tessuto adiposo, persistendo e causando danno per lungo tempo.

Tra queste sostanze ci sono le diossine e gli ftalati (usati per rendere la plastica morbida). Provocano anomalie della tiroide, di fertilità e del differenziamento sessuale.

Agenti inquinanti dell'atmosfera

Sono sostanze che si liberano dalla combustione, quindi l'organo maggiormente colpito è il polmone. Derivano da:

• Combustione di combustibili fossili
• Fumo di sigaretta
• Solventi

Si generano composti organici volatili (benzene che provoca leucemia e benzoapirene che provoca tumori ai polmoni e alla vescica), e polveri sottili, molto leggere che rimangono sospese in aria (hanno azione lesiva provocando infezioni respiratorie dall'accumulo di materiale estraneo, e azione cancerogena).

Biotrasformazioni e meccanismi di difesa dal veleno

La detossificazione è svolta dal fegato e avviene attraverso reazioni di due tipi. Queste reazioni modificano chimicamente le sostanze tossiche per renderle più facilmente eliminabili. Tutte le tossine estranee liposolubili diventano più eliminabili:

• Reazioni di fase 1: reazioni chimiche che tolgono qualcosa
• Reazioni di fase 2: reazioni che attaccano qualcosa e il complesso è più facilmente eliminabile

Questa serie di reazioni sono dette sintesi protettive; tuttavia, gli enzimi del fegato, nel maneggiare sostanze tossiche, possono gestirle in modo errato. Essi sono attrezzati a gestire sostanze tossiche prodotte dall'uomo insieme a quelle esogene, ma a volte il risultato è peggiore del prodotto iniziale = sintesi letali (troppo paracetamolo, benzoapirene).

Cause estrinseche di malattia

Le mutazioni possono avvenire a carico delle cellule somatiche o a livello delle cellule germinative. Possiamo avere mutazioni geniche, cromosomiche e genomiche. Con mutazioni di cellule somatiche, si può arrivare al rischio di neoplasie; con mutazioni di cellule germinative, al rischio di patologie congenite.

Se le alterazioni non vengono riconosciute dai meccanismi predisposti a riparare errori, e la mutazione riguarda le cellule dei tessuti, essa si fissa e si trasmette, alla base dei tumori. Se avviene nel comparto germinativo, la mutazione si manifesta nei gameti e viene trasmessa all'embrione.

Se la mutazione porta a malformazioni grossolane, si parla di mutazioni letali; se le mutazioni implicano danni funzionali ma compatibili con la vita, parliamo di mutazioni subletali; se la mutazione è ereditabile e permette al soggetto affetto di riprodursi, si parla di mutazioni disletali.

Malformazioni congenite

Sono difetti strutturali presenti alla nascita. Possono essere causate da fattori eziologici genetici, esterni o citogenetici. Se inducono alterazioni precocemente, sono definite embriopatie, più tardivamente fetopatie.

Alcuni termini

• Aplasia/agenesia: completa assenza di un organo e del suo abbozzo
• Disrafia: mancata canalizzazione di un organo cavo (trachea, intestino)
• Displasia: anomala organizzazione del tessuto
• Difetto di involuzione: persistenza di strutture embrionali che dovevano scomparire con lo sviluppo del feto
• Ipoplasia: sviluppo incompleto di un organo; la grandezza di quel rene, di quel fegato o di quell'osso non ha raggiunto la dimensione adatta.
• Disrafia: malformazione che prevede un difetto di fusione. Le strutture che dovevano fondersi e chiudersi restano aperte (labbro leporino, spina bifida)
• Iperplasia: aumentato sviluppo di un organo
• Ipertrofia: diminuzione o aumento delle dimensioni di un organo

Cause embriopatie e fetopatie

• Infezioni della gestante: rosolia, morbillo, citomegalovirus, toxoplasmosi
• Ipossia del feto per torsione del cordone
• Endocrinopatie della madre (diabete)
• Nutrizione della madre carente
• Esposizione a radiazioni da parte della gestante
• Cause locali intrauterine (nodi al cordone)

Malattie monogeniche o poligeniche

Le malattie monogeniche sono la situazione più semplice. Generalmente, le malattie autosomiche sono a carattere recessivo (fibrosi cistica, fenilchetonuria, anemia falciforme). Non basta avere la mutazione per manifestare la malattia; servono due elementi: la mutazione e l'influsso dell'ambiente. La mutazione è una condizione predisponente.

Nel contesto di una malattia su base autosomica recessiva, classifico i geni alterati in quattro categorie che dipendono dalla proteina alterata dal gene:

• Il gene può codificare per un enzima
• Per un recettore o una proteina che trasporta qualcosa
• Per una proteina strutturale
• Per proteine non enzimatiche (fattori della coagulazione)

Se il gene mutato codifica per un enzima, cosa mi aspetto? Se nell'ambito di una via metabolica un enzima che trasporta è alterato, cosa succede? Se si accumula un prodotto intermedio della via metabolica, si ha un suo eccesso e quindi problemi a livello tissutale per i metaboliti in eccesso. Se il prodotto finale non si forma, la via metabolica viene inibita.

Malattie autosomiche recessive

Fenilchetonuria

La fenilalanina è un amminoacido essenziale, produttore della tirosina, ed è il precursore della dopamina; tramite la fenilalanina si forma melanina. Coinvolge l'enzima che trasforma la fenilalanina in tirosina; si accumula se non si ha compensazione con la dieta o se essa non basta, e il corpo la converte in acido fenilpiruvico, che è neurotossico. Provoca ritardo mentale, ritardo nella crescita, alterazioni a livello della melanina, e quindi un fenotipo simile a quello dell'albinismo. Se la diagnosi è precoce, possiamo adottare una dieta povera di fenilalanina.

Alfa e beta talassemie

Se ho mutazioni nelle catene globiniche, la classificazione è dovuta al tipo di catena prodotta in quantità insufficiente. In alcune talassemie, vi è assenza di produzione delle catene alfa o beta. Ma quale emoglobina possono formare se non hanno o una o l'altra catena? Devo trovare una soluzione: l'uomo ha dei geni che codificano per l'emoglobina solo a livello fetale; alla nascita vengono spenti e, se perdo l'espressione di catene alfa o beta, questi geni sono riaccesi. Nei soggetti talassemici vengono espressi geni fetali che codificano per emoglobine alternative:

• Le emoglobine fetali legano fortemente l'ossigeno, ma lo cedono di malavoglia = ipossia
• Le catene globiniche fetali tendono più ad aggregarsi e a precipitare (poco stabili)

A livello macroscopico, abbiamo ipossia tissutale, anemia, ingrossamento di fegato e milza (epatosplenomegalia: la milza si ingrossa per i troppi eritrociti da distruggere e il fegato per la troppa bilirubina da gestire). I talassemici devono subire trasfusioni. L'individuo che riceve trasfusioni accumula molto ferro (ha il suo più quello trasfuso) e rischia un accumulo negli organi e nel sangue (emocormatosi), che è citotossico (fegato = cirrosi). Si fornisce quindi supporto farmacologico con farmaci chelanti del ferro.

Fibrosi cistica

Il gene alterato riguarda un canale di membrana che generalmente trasporta cloro. Si tratta di una condizione complessa (ne esistono di vari tipi) e le manifestazioni cliniche sono eterogenee. Il trasportatore alterato si trova in tutte le ghiandole esocrine e, se alterato, provoca:

• Effetti sulle vie respiratorie: il trasportatore è assente e il cloro non viene più trasportato dalla cellula al muco; nella cellula si accumulano cariche negative che richiamano cariche positive (sodio), nella cellula si accumula NaCl, e questo richiama acqua (osmosi) dal muco, che si disidrata e diventa più viscoso. Quando entrano i microbi, restano intrappolati in questo muco; le ciglia, intrappolate in esso, non riescono a far uscire i microbi, causando infezioni persistenti.
• Altri effetti: se il trasporto è presente a livello del fegato, si forma muco viscoso che ostruisce i canali biliari; nel pancreas, si ha occlusione dei dotti pancreatici e un cattivo assorbimento. Nell'apparato riproduttore, abbiamo l'ostruzione dell'epididimo e quindi una possibile infertilità.

Malattie citogeniche

Queste comprendono le non disgiunzionali cromosomiche (aberrazioni cromosomiche), che riguardano la struttura dell'intero cromosoma. Le malattie citogeniche sono causate da un'alterazione nel numero e nella struttura dei cromosomi e possono condurre a malformazioni congenite a causa di esposizione a farmaci tossici o infezioni materne. Si parla di malattie citogeniche quando, durante la separazione dei cromosomi, c'è stata una cattiva divisione durante la prima o la seconda divisione meiosica (non disgiunzione cromosomica).