Appunti di Modelli di sistemi biologici

1.MODELLI A COMPARTIMENTI

MODELLI DI SISTEMI

FARE UN MODELLO= significa analizzare il sistema, schematizzarlo e costruire una relazione matematica che

metta in relazione le varie grandezze caratteristiche.

Obiettivi di un modello:

Obiettivo PREDITTIVO: predire il futuro

▪ Obiettivo INTERPRETATIVO: capire cosa succede e il perché

▪ Obiettivo DI SINTESI: fare un sistema di controllo che riporta in condizioni normali e di stabilità il

▪ sistema analizzato.

Esistono 2 tipi di modelli:

1) MODELLI DI DATI: significa stimare la funzione di trasferimento, data dal rapporto delle trasformate di

Fourier dell’uscita e dell’ingresso.

senza ipotesi sulla struttura del sistema.

→Descrizione

Svantaggio: si ottiene un sistema di equazioni lineari di cui si possono ricavare i coefficienti ma questo

non dà grosse informazioni

2) MODELLI DI SISTEMA: descrive il funzionamento del sistema considerando i principi fisici e facendo

ipotesi sulla struttura.

Consentono di stimare i parametri che regolano il funzionamento del sistema e la plausibilità delle

ipotesi, quindi non si hanno più dei coefficienti generici ma dei parametri fisici reali del sistema.

Alternative:

Modello STATICO o DINAMICO: dinamico se considera il sistema che evolve nel tempo

➢ Modello DETERMINISTICO o STOCASTICO

➢ Modelli TEMPO INVARIANTI o TEMPO VARIANTI

➢ Modelli a PARAMETRI CONCENTRATI o DISTRIBUITI

➢ Modelli LINEARI o NON LINEARI

➢ Modelli a TEMPO CONTINUO o DISCRETO

➢

MODELLI A COMPARTIMENTI

MODELLI A COMPARTIMENTI= modelli fisici del sistema descritti tramite equazioni di BILANCIO DI MASSA,

infatti vengono utilizzati per valutazioni fisiologiche come nella farmacologia (per valutare la quantità di

sostanze presenti in un corpo ecc..).

Si ipotizza che il sistema sia composto da zone omogenee (COMPARTIMENTI) per quanto riguarda le proprietà

cinetiche delle sostanze in esame.

Per avere un sistema a parametri concentrati, si considera un compartimento concentrato al cui interno la

sostanza si comporta sempre allo stesso modo.

Considerando un modello minimale di un modello a compartimenti, questo è

costituito da un ingresso (U(t)), da un’uscita ( sostanza che va nel

→la

01

compartimento 0 a partire dal compartimento 1) e dalla grandezza caratteristica

della sostanza del compartimento. Questo modello è associabile alla seguente

equazione tipica: () ()

̇ = − + ().

1 01 1

Frecce= flussi

IDENTIFICABILITA’

= stima dei parametri del modello (k)

MODELLI NON IDENTIFICABILI

considerando questo modelli a 2 compartimenti (si scambiano acqua tra loro e

ciascuno ha delle perdite verso l’esterno), l’obiettivo è identificare i parametri

del modello, ovvero i coefficienti dei flussi ( ), partendo dall’input

, , ,

01 02 12 21

(u) e output (y) misurati.

Questo sistema è caratterizzata da un’equazione differenziale del 2° ordine, la

cui soluzione tipica è data da: , dove sono i 4

− −

= + , ,

1 2 1 2

parametri osservabili che possono essere ricavati dall’uscita .

Ma il modello ha 5 incognite, e una condizione iniziale (quantità di acqua in ciascun serbatoio

, , ,

01 02 12 21

all’istante t=0), per questo NON è identificabile (mancano informazioni per stimare tutti i parametri).

Soluzioni possibili:

Aggiungere un informazione (fare + misure)

➢ Ridurre il numero di parametri (considerare un k trascurabile)

➢

IDENTIFICABILITA’ A PRIORI

Stabilire per via teorica se è possibile risalire ai parametri del modello dalle misure effettuate (trascurando

errori di misura).

È un passo importante in fase di progetto perché è inutile effettuare esperimenti in cui non si ha identificabilità.

Per verificare l’identificabilità si può utilizzare il METODO DELLA FUNZIONE DI TRASFERIMENTO.

METODO DELLA FUNZIONE DI TRASFERIMENTO

Posso capire se il sistema è identificabile con i seguenti passaggi:

1) Scrivere le equazioni del modello:

2) Fare trasformata di Fourier di queste equazioni:

3) Calcolare la funzione di trasferimento (rapporto uscita/ingresso):

4) Ricavare il sistema: nel sistema il numero di parametri è = al numero di incognite il sistema è

→se

identificabile.

invece si ottiene un sistema in cui il numero di parametri è > del numero di

→se

incognite il sistema NON è identificabile.

Ci sono dei casi in cui dal sistema si capisce che si può avere più di una soluzione e quindi il modello non è

identificabile a priori. Qualche volta però la fisiologia può dirci quale delle soluzioni è quella vera.

STIMA DEI PARAMETRI

Obiettivo: a partire dai campioni misurati, ricavare l’andamento temporale dell’uscita y(t)=g(t,p)→funzione che

caratterizza il sistema, tale funzione dipende dal tempo (t) e dai parametri (p).

Dato che i campioni misurati sono affetti da errore, l’uscita campionata misurata è data da: = +

dove è l’errore di misura.

è una variabile aleatoria con valore atteso nullo, quindi la varianza possiamo

ipotizzarla costante, ovvero l’errore di misura dello strumento è sempre lo stesso----->

A volte però possiamo avere varianze NON costanti e quindi si deve inserire il

COEFFICIENTE DI VARIAZIONE ( )-->

Considerando il caso in cui la varianza è

costante, dal grafico vedo che un

intervallo è sotto lo 0 e questo non ha

senso perché le concentrazioni non

possono essere negative. Quindi il

modello a SD costante non va bene da

un certo punto in poi.

Mentre nel modello a CV costante, la varianza di ogni singolo campione è proporzionale al campione stesso e

questo garantisce che l’intervallo rimanga sempre sopra lo 0. Quindi questo andamento è molto più vicino a

ciò che osservo fisiologicamente.

PROBLEMA DELLA STIMA PARAMETRICA

Determinare una stima del vettore dei parametri conoscendo il vettore delle misure e il vettore delle

̂ ,

stime del modello espresse in funzione dei parametri

() .

Diversi approcci al problema della stima:

NESSUNA ASSUNZIONE PROBABILISTICA

➢ > MINIMI QUADRATI: minimizzare la distanza della curva dei parametri sfruttando solo

> MINIMI QUADRATI PESATI: si pesare ciascun contenuto in funzione del rumore

CON ASSUNZIONI PROBABILISTCHE

➢ > MAXIMUM LIKELIHOOD

> BAYES

STIME A MINIMI QUADRATI

Si calcola l’ERRORE DI FIT: ovvero la differenza tra la curva prodotta dal modello e le misure

() = − (), .

In generale so che il modello è buono quando l’errore è piccolo.

Per il concetto di “abbastanza piccolo” si parte dalla norma Euclidea (somma dei quadrati degli errori) e viene

poi definita la funzione ottima quella che minimizza il seguente prodotto:

[ − ()] [ − ()]

Guardando i grafici posso capire se un fit è meglio di un altro,

ma in generale questo non è un metodo su cui posso basare la

valutazione.

Analisi dei RESIDUI

residuo è dato dalla seguente differenza: . Se replica bene allora assomiglia all’errore

= − (̂ ) (̂ ) (),

di fit e quindi posso dire che il residuo corrisponde proprio alla stima dell’errore di misura.

Bianchezza del residuo

La bianchezza del residuo è un criterio di validazione del modello, ovvero ti dice se quello che rimane (residuo)

è solo rumore o se contiene ancora informazione utile che il modello non ha catturato.

Pallini neri= dati osservati, linea viola= valori stimati dal modello differenza tra questi = residuo

→

Un buon modello non deve solo passare “vicino

ai punti”, ma anche produrre residui che

abbiano caratteristiche precise.

Rumore bianco= segnale scorrelato.

Se i residui sono bianchi vuol dire che il modello

ha catturato tutta l’informazione presente nei

dati e ciò che rimane è solo rumore casuale.

Guardando questi due grafici (in alto) potrebbe sembrare

che siano entrambi accettabili, con il 2° un po’ migliore

rispetto al 1°, ma tracciando i grafici dei residui in

funzione del tempo (grafici a dx) si vede che nel 2° i

residui cambiano + spesso segno, oscillando in modo +

irregolare, quindi sono + simili al rumore bianco.

i residui sono rumore bianco, allora il modello ha spiegato tutta la dinamica dei dati.

→se

Ampiezza del residuo

L’errore non solo deve essere scorrelato (quindi rumore bianco) ma

deve essere anche di ampiezza adeguata.

Per stabilire se l’ampiezza è adeguata si considera il RESIDUO

PESATO, dato dal rapporto tra la stima dell’errore di misura e la

varianza del singolo campione : .

=

Il residuo pesato è una variabile normalizzata con varianza unitaria,

quindi per avere un buon modello ci si aspetta che la maggior parte

dei residui pesati siano compresi tra ±1.

Incertezza sulla stima di p

Per sapere qual è l’incertezza sulla stima di si determina la varianza del vettore quindi la norma della

, ,

differenza tra e i valori attesi.

In alcuni casi il vettore della stima è sballato, ad esempio quando la misura della varianza della stima di è +

grande del vettore di e questo può accadere per 2 motivi principali:

1) Dati di scarsa qualità, quindi misure troppo rumorose

2) Modello inadeguato:

Troppo semplice: il modello non spiega bene i dati

➔ Troppo complesso: il modello spiega bene i dati e quindi i residui sono =0, ma fitta anche il rumore.

➔

Per ridurre l’incertezza sulla stima dei parametri possiamo utilizzare 3 metodi:

a) Semplificare il modello

b) Migliorare l’esperimento (aumentare il numero di ingressi/uscite, raccogliere + dati)

c) Usare informazioni a priori (indipendenti dai dati) tramite la stima Bayesiana.

SCELTA DEL MODELLO

Per scegliere un modello si deve tenere in considerazione non solo i residui ma anche la complessità del

modello stesso (se troppo complesso aumenta la varianza e quindi peggiora la precisione delle stime dei

parametri).

Esistono dei criteri che tengono in considerazione questi 2 aspetti (residui e complessità):

Criterio di AKAIKE:

➢ = + 2

Criterio di SCHWARTZ:

➢ = + 2

somma dei quadrati dei residui normalizzati rispetto alla varianza

= di parametri

=numero di campioni

=numero

Nonostante siano formulati in modo diverso, il concetto è lo stesso, ovvero si ha la somma dei residui +

qualcosa che cresce all’aumentare dei parametri

PROCESSO DI STIMA

Un ingresso noto passa attraverso un

sistema reale, il quale produce dati in

uscita rumorosi.

Essendo i dati sperimentali rumorosi, si

costruisce un modello matematico con

parametri iniziali, a cui dà lo stesso

ingresso. Il

modello produce un’uscita teorica e

dopo si confronta l’uscita reale con

quella del modello.

L’algoritmo di stima aggiorna i parametri

finché il modello non descrive bene i dati. Tale processo iterativo e si ripete finché i residui non sono piccoli e

bianchi.

ALGORITMI DI STIMA

Gli algoritmi possono usare informazioni diverse:

Nessuna informazione aggiuntiva: minimi quadrati semplici

➢ Informazione sul rumore: usa media e varianza

➢ Informazioni a priori sui parametri

➢

VALIDAZIONE DEL MODELLO

Un modello deve essere valutato non solo matematicamente, ma anche dal punto di vista fisico e biologico:

• Criteri di VALIDITA’ INTERNA: efficacia algoritmo, fit dei dati, residui, identificabilità, precisione

• Criteri di VALIDITA’ ESTERNA: rispetto delle leggi fisiche, chimiche, biologiche (es. concentrazione <0-->

impossibile, topo di 45kg -->impossibile)

REGOLE D’ORO (EMPIRICHE)

- Non esiste un modello universale, in quanto ogni modello vale solo in un certo range di applicazione,

quindi serve definire chiaramente questo range.

- Validare un modello su dati indipendenti da quelli usati per costruirlo

- Progettare un modello in modo tale che possa essere riadattato e aggiornato

- Progettare il modello in modo trasparente e chiaro, giustificando le scelte

- Restare critici: provare modelli + semplici e + complessi per capire qual è il + adatto

CONDIZIONI PER UN BUON RISULTATO

Per avere un buon risultato si deve avere:

• Modello realistico

• Dati sperimentali di qualità (poco rumorosi, ben misurati,…)

MODELLI INGRESSO-USCITA

I modelli a compartimenti fanno parte dei modelli ingresso-uscita, in cui si ha un ingresso noto e un’uscita che

rappresenta la concentrazione del pool accessibile (compartimento), campionata a un certo numero di istanti

per capire cosa c’è dentro.

Il compartimento accessibile è una zona del corpo in cui possiamo fare le misure e nella maggior parte dei casi

il compartimento accessibile è il sangue, dove vengono fatte

principalmente misure di concentrazione sul plasma.

cerca di fare una cosa del genere, ovvero si cerca di rappresentare

si

l’interno del corpo come una serie di compartimenti in grado di

scambiare sostanze o massa tra loro (frecce continue) oppure

controllarsi a vicenda (linee tratteggiate--> influenza di un altro

compartimento o flusso).

Questo modello è interessante perché ci dice come funziona il sistema, ma è difficile da implementare.

MODELLO COMPARTIMENTALE: insieme di n compartimenti interconnessi, dove le connessioni rappresentano

flussi di materia e segnali di controllo.

Costruiamo MODELLI COMPARTIMENTALI, ovvero modelli basati sul principio di CONSERVAZIONE DELLA

MASSA si ha una massa che si sposta da un compartimento all’altro seguendo delle regole che di solito

→

sappiamo descrivere a meno di un parametro e tale parametro è quello che cerco di stimare nella procedura di

stima.

Sono modelli semplici ma molto potenti e sono impiegati nello studio di sistemi di controllo fisiologici, cinetica

in vivo di sostanze e farmaci in ricerca, diagnosi e terapia.

Passaggi costruzione modello compartimentale:

1) Identificazione della struttura del sistema

2) Stima dei parametri e delle variabili non accessibili: conoscendo la concentrazione dei compartimenti

noti, si riesce a stimare anche quella negli altri compartimenti, quindi stimare variabili e parametri non

noti

3) Simulazione

4) Controllo di variabili fisiologiche

5) Ottimizzazione del progetto dell’esperimento

6) Ausilio alla didattica

ESEMPIO: MODELLO COMPARTIMENTALE DEL SISTEMA DI CONTROLLO FISIOLOGICO (GLUCOSIO-

INSULINA)

Nel caso del metabolismo glucosio-insulina, i compartimenti

rappresentano i tessuti e i fluidi coinvolti, mentre i flussi

rappresentano produzione, utilizzo, accumulo e degradazione

delle sostanze.

Il glucosio è estratto dal cibo dall’apparato digerente e poi

passa al fegato, il quale lo rilascia nel sangue. Una volta nel

sangue viene utilizzato dal cervello e dagli altri tessuti

(muscolo e tessuto adiposo).

Le del pancreas liberano l’insulina che va nel sangue e viene poi degradata dal fegato e/o dal rene.

−cellule

L’insulina e il glucosio sono sostanze indipendenti ma interagiscono, infatti le sono stimolate a

−cellule

rilasciare insulina dalla presenza di glucosio nel sangue e l’insulina una volta nel sangue regola la produzione e

l’assorbimento di glucosio.

L’ambiente a cui posso accedere è solo il plasma, al cui interno circolano il glucosio e l’insulina.

Il modello classico è a 5 compartimenti:

1= compartimento del sangue in cui misuro il glucosio

4= compartimento del sangue in cui misuro l’insulina

(fisicamente sono la stessa cosa, ma dal punto di vista logico l’insulina

segue un percorso e il glucosio un altro)

3=fegato che produce glucosio

2 e 5= tessuti (si possono mettere insieme + compartimenti fisici come

nei caso dei tessuti oppure separare un unico compartimento fisico in + compartimenti come per il sangue) .

Si possono distinguere due sistemi:

1)sistema CONTROLLORE (SISTEMA ENDOCRINO):

5→la quantità di insulina dei tessuti periferici regola quanto

essi sono in grado di consumare il glucosio

4→la quantità di insulina nel sangue stimola il rilascio di

glucosio da parte del fegato (così come la quantità di glucosio

nel fegato stimola la secrezione di insulina).

2)sistema CONTROLLATO (SISTEMA GLUCOSIO): la quantità

di glucosio è controllata dall’insulina

OMOGENEITA’

OMOGENEITA’= vuol dire uniformità di informazione ed è un aspetto

fondamentale di ogni compartimento. Quindi se ho tante strade di uscita, le

particelle hanno la stessa probabilità di seguire le varie strade.

COMPARTIMENTALIZZAZIONE

La compartimentalizzazione è l’individualizzazione dei vari compartimenti di un

sistema che dobbiamo studiare, ovvero le zone omogenee del sistema.

La compartimentalizzazione dipende da:

- Dal sistema che stiamo studiando

- Dalle conoscenze di fisiologia disponibili

- Dalla ricchezza dell’esperimento utilizzato per lo studio

Nella compartimentalizzazione è fondamentale valutare cosa è accessibili e cosa non è accessibile.

FORMALIZZAZIONE MATEMATICA

Considerando un sistema costituito da n compartimenti, in ogni compartimento c’è una

certa quantità di sostanza che var