Appunti di Microbiologia

Altri antibiotici che agiscono sulle vie metaboliche del batterio

Sulfonamidi

L'acido para amminobenzoico (PABA) è utilizzato dal batterio per produrre acido folico, che poi viene usato per la sintesi delle purine e delle pirimidine. La sulfanilamide ha una struttura simile a quella del PABA e quindi inibisce la crescita batterica. Questo antibiotico non è tossico per l'uomo in quanto non abbiamo una via biosintetica dell'acido folico e in realtà è un antimicrobico perché viene sintetizzato ed è usato come chemioterapico.

Antivirali e antimicotici

Trovare molecole attive contro i virus o contro i funghi è più difficile in quanto non hanno caratteristiche specifiche per cui si può sintetizzare una molecola che ne inibisce la sintesi.

Antivirali

In particolare i virus utilizzano le strutture dell'ospite, come la polimerasi e quindi non è possibile usare un antivirale che agisce inibendo la polimerasi.

Perché bloccherebbe la duplicazione del DNA in tutte le cellule. Si agisce quindi sulle fasi di infezione:

• Adosrbimento: fase in cui il virus si lega al recettore sulla cellula ospite
• Disassemblaggio
• Assemblaggio
• Replicazione Antimicotici

Per i funghi è difficile trovare molecole attive antimicotiche in quanto le cellule fungine sono eucariotiche e quindi molto simili alle nostre cellule. Ma le cellule fungine hanno una parete cellulare che contiene sostanze specifiche, di cui si inibisce la sintesi con gli antimicotici.

La ricerca di nuove molecole porta spesso alla formazione di antibiotici non utilizzabili perché troppo tossici per l'uomo. Ma queste molecole possono essere usate per esempio come antitumorali (vincrastina, vinblastina, taxolo).

Resistenza agli antibiotici

Esistono due tipi di resistenza:

• Resistente all'antibiotico Intrinseca: il batterio è indipendentemente dalla sua presenza. Questo è il caso dei batteri

Gram negativi, resistenti alla vancomicina per la presenza della membrana esterna. In questo caso quindi la cellula non ha il target dell'antibiotico, l'antibiotico potrebbe non riconoscere bene il target, efflusso (l'antibiotico viene buttato fuori dalle pompe a bassa permeabilità ed efflusso). Le pompe ad efflusso possono essere specifiche o polispecifiche. Nel primo caso sono in grado di trasportare solo un tipo di antibiotico e nel secondo caso più antibiotici.

Estrinseca o acquisita: questa si sviluppa nella popolazione a partire da un certo momento. Si sviluppa quindi una mutazione per cui il batterio diventa resistente all'antibiotico e l'antibiotico mette in evidenza la resistenza.

Un esempio di resistenza acquisita è quella dei batteri resistenti ai beta lattamici grazie alla presenza dell'enzima beta lattamasi. La beta lattamasi infatti idrolizza l'anello beta lattamico. Particolare è l'acido clavulanico.

Questo ha una struttura molto simile alla penicillina ma non è un buon beta lattamico. L'acido clavulanico viene riconosciuto dalla beta lattamasi perché mima la stessa struttura del beta lattamico e quindi l'enzima batterico non attacca l'antibiotico. Quindi un farmaco che presenta sia il beta lattamico, sia l'acido clavulanico diventa resistente anche ai batteri resistenti.

Meccanismi di antibiotico resistenza:

• Riduzione della permeabilità all'antibiotico
• Inattivazione dell'antibiotico (beta lattamasi)
• Modifica del bersaglio molecolare dell'antibiotico
• Efflusso
• Sviluppo di vie metaboliche alternative

Fattori che premettono la diffusione della resistenza:

• Prescrizione non eseguita correttamente
• Uso di antibiotici per il trattamento di infezioni virali
• Uso di antibiotici negli alimenti e negli allevamenti intensivi
• Diffusione di microbi resistenti negli ospedali
• Uso di

antibiotici ad ampio spettro 4714 ott 2022

Potenziali alternative o adiuvanti degli antibiotici

Adiuvanti

• Permeabilizzante: molecola che destabilizza la membrana esterna e la rende più permeabile al passaggio degli antibiotici. Questo tipo di adiuvante può essere utile nel caso di resistenze intrinseche, come nel caso della vancomicina e dei batteri Gram negativi. Anche gli oli essenziali hanno capacità permeabilizzante, ma si prestano poco all'utilizzo terapeutico in quanto contengono molecole caustiche.
• Inibitori delle pompe a efflusso
• Inibitori della lattamasi (acido clavulanico)

Alternative

Farmaci di antivirulenza

Questo tipo di farmaci limitano la diffusione dell'antibiotico resistenza in quanto non sono diretti all'uccisione dell'organismo ma ne bloccano il potenziale patogenetico e quindi vanno ad inibire quei tools che il batterio utilizza per infettare.

La resistenza a un antibiotico è già presente nelle

popolazioni naturali oppure può essere acquisita per mutazione o trasferimento genico. La presenza degli antibiotici impone una forte pressione selettiva che seleziona gli isolati, cioè tutti quelli che resistono, che possono così moltiplicarsi liberamente. Tutte le generazioni successive saranno resistenti all'antibiotico.

I farmaci di antivirulenza non possono sviluppare antibiotico resistenza perché i batteri resistenti non vengono uccisi, né eliminati. Per cui non si selezionano i resistenti ma si disarmano.

Il limite di questa terapia è che per sviluppare i farmaci bisogna conoscere bene la biologia di quell'organismo; comunque spesso vengono utilizzati in aggiunta all'antibiotico e servono per bloccare il quorum sensing della cellula.

Quorum sensing: è il sistema di comunicazione della cellula e funziona in modo semplice. Una cellula produce dei segnali che regolano altre cellule.

Fagoterapia

Consiste nell'utilizzo dei batteriofagi,

Virus dei batteri, per uccidere i batteri, ma questa ha grossi limiti. Quando sono stati scoperti i batteriofagi, si è subito pensato che potessero essere usati come agente terapeutico. Per la prima volta vennero usati su quattro bambini affetti da dissenteria e si racconta che i bambini erano guariti. Dopo vennero usati su lacerazioni superficiali e per la prima volta c'è un documento scritto che attesta il funzionamento della fagoterapia.

Inizialmente venivano assunti per via orale, poi anche per via rettale, aerosol e endovena.

Con l'avvento degli antibiotici lo studio sui batteriofagi viene quasi completamente abbandonato, tranne qualche eccezione (Cuba, Polonia...)

Limiti:

• non sono raccomandati per uso sistemico (intramuscolo, endovena)
• inefficaci contro i patogeni batterici intracellulari
• il trattamento è limitato da range
• batteriofagi lisogenici, quindi il fago sta dentro alla cellula
• selezione di ceppi BIM

• proteine che mascherano il recettore
• mascheramento dovuto a ingombro sterico
• ostruzione da LPS
• modifica di LPS