Appunti di Immunologia e patologia generale

I RECETTORI DI CLASSE PRIMA

Sono dei recettori formati da due subunità (talvolta 3), una specifica per la trasduzione del

segnale e una specifica per legare la citochina. Sono le subunità beta-gamma e se si

aggiunge la terza subunità di solito è alfa. La subunità alfa serve solo per aumentare l’affinità

al recettore e non è necessaria per la trasduzione del segnale. Spesso esistono varie

subunità alfa che servono per rendere un recettore specifico per un determinato ligando,

perché magari due ligandi possono interagire con le stesse beta-gamma.

Sono dei recettori che funzionano con un meccanismo JACK-STAT nel quale il recettore

riconosce il ligando e dimerizza. Quando dimerizza viene fosforilato da delle chinasi (JACK)

che sono associate al recettore. Il recettore fosforilato in alcuni siti particolari viene

riconosciuto dalle proteine STAT che si attivano fosforilandosi. Queste fosforilate

dimerizzano e poi entrano nel nucleo fungendo da fattori di trascrizione. Il risultato finale di

questa stimolazione dipende da quali JACK e STAT vengono attivate.

LE CHEMOCHINE

Le chemochine sono divise in 4 famiglie in base alle posizioni dei residui di cisteina: CCL

(ligando il suo recettore è CCR), CXCL (ligando il suo recettore è CXCR) e CX3CL (ligando

il suo recettore è CX3CR).

I recettori delle chemochine sono dei recettori transmembrana (recettori associati alle G-

proteine).

Un esempio di chemochina è l’interleuchina 8 che serve per reclutare i neutrofili. Il suo nome

corretto è CXCL8.

Le chemochine possono essere o costitutive, che quindi regolano il nomale traffico cellulare

oppure inducibili, che regolano il reclutamento straordinario delle cellule.

Le cellule si muovono verso un gradiente di chemochine, infatti distribuiscono i recettori

delle chemochine verso la direzione da dove proviene il segnale e poi le cellule si muovono

in questa direzione.

Alcuni esempio di migrazioni costitutive sono per esempio cellule T mature che arrivano

nella regione corticale e poi scendono verso la regione midollare e questo movimento è

regolato da gradienti di chemochine.

Invece la migrazione nel linfonodo di cellule del sistema immunitario è sempre regolata da

chemochine ma da quelle inducibili, quindi in alcuni casi viene indotta la produzione di

chemochine che porta alla migrazione di cellule del sistema immunitario.

2 recettori delle chemochine vengono usati anche dal virus dell’HIV. Questo virus si divide

in due tipologie, virus M tropico che è quello pericoloso e il virus T-tropico che non è

pericoloso (non da malattia grave). Il virus M-tropico presenta una proteina gp120 che

interagisce con la molecola CD4 (espressa da linfociti T CD4) e va anche a legare CCR5

(recettore per le chemochine) e in questo modo penetra nella cellula. Nel virus T-tropico il

processo è simile però cambia il recettore per le chemochine che usa (diventa il recettore

CXCR4), invece esiste sempre l’interazione con CD4. Alcuni individui con una mutazione di

CCR5 non possono essere infettati dal virus M-tropico perché la mutazione di questa

proteina non permette al virus di interagire con le cellule a infettare.

L’IMMUNITÀ INNATA

Il padre dell’immunità innata è Alie Metchnikoff.

L’immunità innata è alla base della differenziazione da parte del sistema immunitario del self

e del non self. Per fare ciò Burnet ipotizzò la teoria della discriminazione clonale, ma si

scoprì falsa.

Si scoprì che le cellule B non sono in grado di autoattivarsi, ma vengono attivate dalle cellule

T, e a questo punto si è cercato di capire come fanno le cellule T a discriminare ciò che è

self e ciò che non è self ma anche questa teoria si scoprì errata. Infatti negli anni 90 si

scopre che non so o direttamente le cellule T a capire cosa è self e cosa non è self, ma

anche loro necessitano di cellule accessorie che presentano gli antigeni (per esempio cellule

dendritiche o macrofagi). Infatti ne i macrofagi ne le cellule dendritiche sono antigene

specifiche, infatti non possiedono recettori specifici per un antigene particolare. Queste sono

in grado però di attivare cellule specifiche.

Charles Janeway cercò di spiegare come delle cellule non antigene specifiche potessero

riconoscere il non self e discriminarlo dal self e poi attivare le cellule antigene specifiche.

Furono scoperti dei recettori chiamati PRR che sono in grado di riconoscere delle strutture

molecolari associate ai microorganismi, non in modo antigene specifico, ma sono strutture

presenti in quasi tutti i microorganismi. Quando avviene il riconoscimento da parte di questi

recettori parte un segnale di stimolazione che porta all’attivazione degli MHC e anche di

molecole co-stimolatorie, che quindi vanno ad attivare le cellule T. le sequenze che vengono

riconosciute sono sequenze molto conservate nei microorganismi perché sono essenziali

per la loro sopravvivenza e sono dette sequenze PAMPs.

Polly Matzinger ipotizzò che non fosse il sistema immunitario a riconoscere cosa fosse self

o non self, ma che fossero le cellule infettate a mandare il segnale di pericolo, che poi viene

riconosciuto dalle cellule del sistema immunitario e dalle altre cellule. Si ipotizzò che questi

segnali potessero essere mandati da tutte le cellule endogene.

Un esempio che possiamo studiare è in Drosofila. Nelle drosofile il recettore Toll è

essenziale per lo sviluppo del tubo neurale e ha una porzione intracellulare molto simile a

quella del recettore dell’interleuchina 1. In un esperimento si fece un Knockout del gene Toll

in drosofila e si infetta poi con un fungo queste drosofile. Si nota che le drosofile non

riescono a combattere contro le infezioni e quindi se ne deduce che il gene Tall contribuisce

nel sistema immunitario. Infatti se questo gene viene cross linkato attiva alcune molecole

co-stimolatorie.

I recettori dell’immunità innata si dividono in 4 famiglie:

• Toll (TLR)

• CLP

• RLR

• NLR

I RECETTORI TLR

Di questi recettori ne sono stati identificati 13,sono presenti in membrana e riconoscono la

superficie della membrana dei batteri. Sono anche presenti negli endosomi e riconoscono

acidi nucleici batterici e virali.

Questi hanno un dominio TIR a cui sono legate molecole adattatrici per trasdurre il segnale

come MYD88, MAL,TRIF e TRAM.

Tutti i recettori TLR tranne TLR3 trasducono il segnale in modo MYD88 dipendente. TLR3

si trova negli endosomi e trasduce il segnale in maniera MYD88 indipendente.

TLR9 è un recettore che si trova negli endosomi , infatti quelli che si trovano sulla membrana

cellulare esterna non sono funzionali perché per iniziare il riconoscimento di acidi nucleici

devono venire tagliati in punti specifici e questi tagli avvengono nell’endosoma. Questo

recettore non riconosce il DNA self perché il recettore esterno non è funzionale e quello

dentro endosoma non avrà accesso a DNA self perché il DNA self non entra mai negli

endosomi. Alcune malattie autoimmuni fanno riconoscere a TLR9 immunocomplessi formati

da anticorpi anti-nucleo legati a DNA self.

TLR4 è un recettore che si trova sulla membrana plasmatica e segue un meccanismo di

trasduzione del segnale MYD88 dipendente. Quando però entra nell’endosoma segue un

meccanismo di trasduzione del segnale che diventa MYD88 indipendente.

I recettori dell’immunità innata possono stimolare la produzione di citochine che sono

necessario per il differenziamento di altre cellule e come segnali di attivazione.

La co-stimolazione (la stimolazione avviene grazie a più ligandi)non è costitutiva ma è un

processo inducibile e avviene tramite attivazione die recettori TLR.

I recettori TLR3 sono in grado di riconoscere RNA a doppia elica sia lungo che corto e

spesso di origine virale (quindi attivano la risposta immunitaria contro i virus).

Il recettore TLR 7 riconosce RNA a singolo filamento di origine virale.

Sia TLR7 che TLR 3 portano all’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB.

Tutti i segnali che portano alla produzione di interferoni non arrivano mai dalla membrana

acellulare ma sempre da citosol.

RECETTORI CLP

Sono dei recettori di membrana che riconoscono zuccheri che si trovano sulle superfici di

funghi e di qualche batterio.

RECETTORI RLR

Sono dei recettori che riconoscono acidi nucleici virali e sono citosolici. Questi attivano la

produzione di interferone di tipo 1, attivano le cellule T e B. Questi sono i recettori che

vengono sfruttati dai vaccini a mRNA.

I recettori RLR portano all’attivazione di IRFs a seguito di un’infezione virale che poi porta

alla produzione di interferone 1.

Tutte le cellule che vengono infettate da virus produrranno sempre interferone di tipo 1 che

con un meccanismo autocrino porta alla sintesi di geni stimolati da interferoni . inoltre

l’interferone di tipo 1 ha una azione paracrina stimolando anche le cellule vicine a dare

risposte per proteggersi dall’infezione virale. Gli interferoni di tipo 1 vengono riconosciuti da

recettori specifici e attivano la risposta immunitaria antivirale.

Un esempio di questa famiglia di recettori è il recettore per RLG-1.

questi recettori in generale hanno un dominio centrale che serve a legare RNA virale , poi

possiedono un dominio repressorio che serve per bloccare il recettore, un dominio CARD

che attiva la trasmissione del segnale. In questi recettori quando viene legato l’acido

nucleico si stacca il dominio repressore lasciando libero il dominio CARD e facendo partire

la segnalazione che passa per la proteina MAVS (legata ai mitocondri). Questo processo

porta all’attivazione della risposta immunitaria di tipo 1 che serve per combattere l’infezione

die virus.

RECETTORI NLR

I capostipiti di questa famiglia di recettori sono NOD1 e NOD2 e NALP. Questi sono recettori

citosolici che riconoscono i frammenti di peptidoglicani che fanno parte della parete dei

batteri gram +. Tra questi i recettori NOD in particolare possiedono una porzione a ferro di

cavallo che è formata da regioni con ripetizioni di leucine LRR (struttura presente anche nei

recettori Toll). È questa struttura a ferro di cavallo che interagisce con il ligando.

NOD1 e NOD2 sono in grado di riconoscere frammenti di peptidoglicano (quindi strutture

batteriche parzialmente digerite). Il riconoscimento del peptidoglicano può essere o diretta

(quando ci sono batteri che si replicano nel citosol) oppure indiretta (quando riconoscono

batteri extracellulari). Il riconoscimento indiretto è mediato da delle proteine come CD14

che fanno da trasportatori di parti di peptidoglicano nel citosol. Alterazioni di NOD1 e NOD2

possono portare all’insorgenza di varie malattie come, per esempio, la m