Appunti di Farmacologia generale

R-NH

R-NH +

Un fenomeno particolare che influenza la distribuzione è 3

3

ionico,

l’intrappolamento che fa sì che i farmaci basici

si accumulino in ambiente acidi e viceversa. I farmaci basici si accumulano in ambienti acidi

Ciò è dovuto al fatto che nel sangue (neutro) predomina la forma deprotonata delle basi

(I farmaci acidi si accumulano in ambienti basici)

(-NH -> -NH ), ossia quella apolare, che quindi può oltrepassare le membrane cellulari

+

3 2

arrivando nello stomaco (acido), dove predomina la forma protonata delle basi (-NH ->

2

-NH ), cioè quella polare, che non riesce a passare attraverso la membrana e così la

3+

molecola rimane intrappolata.

Altri liquidi corporei che possono “intrappolare” i farmaci attraverso il fenomeno della

ripartizione pH-mediata sono: urina, latte materno, contenuti del digiuno e ileo, contenuti

gastrici, secrezioni prostatiche e secrezioni vaginali. 28

Appunti di Elena Sodini

Volume apparente di distribuzione

Nell’organismo i fluidi sono:

- plasma= 3 l;

- fluidi extra-cellulari= 10-13 l;

- fluidi intra-cellulari= 25-28 l.

Tuttavia, per studiare la capacità di un farmaco di lasciare il distretto vascolare, la

volume

farmacocinetica prende in considerazione un importante parametro, detto

apparente di distribuzione (Vd), che corrisponde al volume che avrebbe la dose del

di distribuzione,

farmaco, somministrata per endovena, raggiunto l’equilibrio cioè

quando tanto è il farmaco che va dal sangue ai tessuti quanto è quello che dai tessuti va

nel sangue. Dunque, esso è una misura della tendenza del farmaco ad allontanarsi dal

compartimento sanguigno.

Alcuni farmaci raggiungono tale equilibrio velocemente, mentre altri lo raggiungono

lentamente e ciò può dipendere anche dal tipo di tessuto.

Il volume apparente di distribuzione corrisponde a: Esempio:

Vd= D / Cp D= 50 mg

con D che indica la dose somministrata del farmaco, C= 2,5 mg/l

mentre Cp indica la concentrazione plasmatica V= D/Cp= 50 mg/ 2,5 mg/l= 20 l

all’equilibrio di distribuzione.

Il Walfarin, ad esempio, è un farmaco che sa attraversare le membrane e il suo volume di

distribuzione apparente è 7 litri: se il Vd è piccolo allora significa che la Cp è alta, ma ciò

significa che c’è qualcosa che trattiene il farmaco (visto che sa attraversare le membrane),

molto probabilmente le proteine plasmatiche.

Alcuni farmaci hanno Vd di migliaia di litri e ciò significa che la Cp è bassa, perciò essi

sono passati nei tessuti. depositi extra-plasmatici:

Nei tessuti alcuni farmaci formano dei per esempio, le

Tetracicline si accumulano nelle ossa, i Barbiturici formano dei depositi nel tessuto

adiposo, mentre la Clorochina si deposita nel fegato.

redistribuzione

Si parla di quando un farmaco, depositato in un tessuto, viene rilasciato

nel circolo sanguigno e da qui passa in altri tessuti.

Modello mono-compartimentale

compartimento

In particolare, con si intende l’insieme di tessuti in cui il farmaco,

distribuendosi con la stessa velocità, raggiunge contemporaneamente l’equilibrio di

distribuzione. modello

Dal punto di vista distributivo, molti farmaci possono essere descritti con un

mono-compartimentale. Infatti, l’organismo può essere visto come un unico

Somministrazione i.v. in bolo

compartimento. 4

Nel grafico adiacente è mostrato ciò che succede a un Eliminazione con cinetica del primo ordine

in bolo:

farmaco somministrato esso va incontro ad una 3

(mg/L)

distribuzione rapida, raggiunge l’equilibrio di distribuzione 2

Conc

e, infine, si verifica l’eliminazione, data dalla bio- 1

trasformazione e dall’escrezione. Curva esponenziale

curva

La che rappresenta tale processo è di tipo 0 0 2 4 6 8 10

Time (h)

esponenziale (retta in un grafico semi-logaritmico).

Inoltre, poiché la distribuzione non influenza il decadimento, ma solo l’eliminazione, la

cinetica di I ordine

è (più frequente), cioè dipendente dalla concentrazione del farmaco

nell’organismo, che non è tale da saturare né enzimi né trasportatori.

Infine, all’equilibrio di distribuzione la concentrazione del farmaco è uguale a C , cioè

0

all’intersezione con l’asse delle Y in un grafico semi-logaritmico. 29

Appunti di Elena Sodini

coefficiente di partizione

Un parametro importante è il (Kp) del farmaco in un tessuto,

che corrisponde a: Kp= Ct / Ca

Ct Ca

in cui indica la concentrazione del farmaco nel tessuto, mentre è la concentrazione

del farmaco nel letto vascolare che irrora quel tessuto, entrambi presi all’equilibrio di

Farmaci diversi

distribuzione.

Tale valore cambia in base al tipo di tessuto considerato, sia per lo stesso farmaco sia per

farmaci diversi. Stesso farmaco Farmaci diversi

Stesso farmaco Concentrazione plasmatica dopo

una singola iniezione I.V.

Modello bi-compartimentale

Altri farmaci, invece, non vanno all’equilibrio Distribuzione e Eliminatione

10000

plasmatica

di distribuzione contemporaneamente in Eliminazione solo

tutti i tessuti, perciò essi vengono descritti C

1000 0

modello bi-compartimentale:

con un 100

il compartimento 1 comprende i tessuti che Conc.

raggiungono tutti insieme l’equilibrio di 10

distribuzione, mentre il compartimento 2 Log Equilibrio Distribuzione

1

raggruppa i tessuti che arrivano all’equilibrio 0 1 2 3 4 5 6

di distribuzione successivamente. Tempo

Dunque, è possibile distinguere 2 fasi:

- 1° fase= distribuzione

sia la sia l’eliminazione influenzano la concentrazione, perché il

farmaco che dal sangue va nei tessuti è di più rispetto a quello che dai tessuti va nel

sangue per essere eliminato;

- 2° fase= la concentrazione è influenzata solo dall’eliminazione, perciò il decadimento

del farmaco è rappresentato da una retta. C

Prolungando tale retta è possibile individuare un’ipotetica , ossia quella che si sarebbe

0

avuta se il farmaco fosse andato subito all’equilibrio di distribuzione, che corrisponde

all’intersezione con l’asse delle Y. Questo valore viene usato per calcolare il Vd:

- Vd piccolo,

se il è allora il farmaco si è legato a proteine plasmatiche;

- Vd grande, depositi

se il è allora si sono formati dei nei tessuti.

Inoltre, il Vd viene usato per predire l’andamento della Cp del farmaco nel tempo.

Noi vedremo il caso del farmaco somministrato endovena con una cinetica di I ordine. 30

Appunti di Elena Sodini

Metabolismo o bio-trasformazione

Nell’organismo, il farmaco può essere modificato chimicamente.

sedi di bio-trasformazione

Le maggiori e attività metabolizzante relativa, che

potenzialmente può avvenire in tutte le cellule, sono:

Fegato 100%

Polmone 30%

Rene 8%

Intestino 6%

Placenta a termine 5%

Surrene 2%

Cute 1%

E’ molto importante sapere cosa succede alla chimica di un farmaco, perché essa

influenza la farmacodinamica: infatti, la bio-trasformazione può impedire l’interazione

del farmaco con il target e quindi impedirne l’attività.

metaboliti,

Tuttavia, ciò non è sempre vero, poiché a volte i cioè i prodotti della bio-

trasformazione, possiedono un effetto farmacologico simile a quello della molecola

originaria.

Inoltre, può anche succedere che si formi un metabolita attivo, a partire da un composto

pro-farmaci.

non attivo: in tal caso si parla di Essi vengono usati per:

- mascherare gusto o odore sgradevole;

- ridurre dolore o irritazione nelle sedi dell’interazione;

- migliorare la solubilità;

- migliorare la stabilità chimica;

- migliorare l’assorbimento;

- prevenire il metabolismo pre-sistemico, allo scopo di aumentare la quantità del farmaco

che arriva in circolo;

- prolungare la durata di azione;

- ridurre la tossicità.

conseguenze

Dunque, le della bio-trasformazione possono essere:

- perdita di attività terapeutica;

- aumento dell’attività;

- trasformazione a metabolita tossico;

- detossificazione;

- acquisto di un’attività differente;

- migliore escrezione= dal punto di vista farmacocinetico, in generale si può dire che la

rende la molecola più idrofila,

bio-trasformazione cioè più propensa ad essere

escreta. 31

Appunti di Elena Sodini

Modifiche chimiche

modifiche chimiche

Le che possono avvenire su un farmaco sono distinte in 2 tipologie:

- reazioni di fase I= operate da enzimi, che introducono o smascherano gruppi che

idrosolubilità

danno una maggiore al farmaco;

- reazioni di fase II= usando i gruppi resi disponibili dalla fase I, uniscono il farmaco a

molecole endogene.

Le reazioni di fase I non avvengono sempre, perciò si può passare direttamente alle

reazioni di fase II. Inoltre, a volte una reazioni di fase II può precedere quelle di fase I.

Un farmaco può anche andare incontro a più tipi di metabolizzazione, anche non legate

tra di loro. reazioni di funzionalizzazione

Le reazioni di fase I sono anche dette (o non di sintesi):

ossidazioni,

si tratta prevalentemente di che avvengono soprattutto a livello del

citocromo P-450, posto a livello della membrana del RE e dei mitocondri (frazione

microsomiale= si ottiene mediante lisi cellulare per ultra-centrifugazione, dove ci sono le

membrane); tali reazioni vengono svolte anche libere nel citosol a opera di enzimi, quali

alcoldeidrogenasi, aldeidodeidrogenasi, xantinaossidasi e aromatasi.

In particolare, per funzionare il citocromo P-450 (CYP) deve usare NADPH, in modo tale

da dare origine alla forma ossidata del farmaco, con rilascio di acqua. super-famiglia di

Questo citocromo è un sistema enzimatico, in realtà costituito da una

enzimi. due numeri e una lettera

Infatti, le varie tipologie sono identificate da in mezzo,

di cui il 1° numero rappresenta la famiglia di appartenenza, la lettera indica la sotto-

CYP-3A4

famiglia, mentre il 2° numero indica lo specifico enzima: ad esempio, dal deriva

più del 60% del metabolismo dei farmaci usati in clinica.

La variazione del gene che codifica per determinate isoforme di tale enzimi determina

diversi tipi di metabolismo. Dunque, sapere quale citocromo metabolizza un determinato

farmaco è importante per prevedere gli effetti delle alterazioni genetiche.

riduzione idrolisi,

Le reazioni di fase I includono anche le reazioni di e che avvengono

libere nel citosol