Appunti di farmacologia

T.

I farmaci antistaminici di seconda generazione sono non sedativi, agiscono sui recettori H1. Tra questi

farmaci abbiamo la cefitrizina, cetrizina e fexofenadina. Esistono anche sostanze esogene, come veleni di

insetti che rilasciano sostanze che attivano i mastociti al rilascio di istamina.

L’azione tissutale dell’istamina riguarda i recettori H1 e H2 sui vasi e l’endotelio. H1 agisce con G e H2 con

q

G . Stimolando i recettor i H2 sulle cellule muscolari lisce dei vasi, si ha aumento di cAMP, attivazione di

s

PKA, che defosforilando la miosina, ottiene rilassamento muscolare e quindi vasodilatazione. Sui capillari

invece l’istamina penetra nel vaso e si lega ad H1, aumentando la concentrazione del calcio. Viene quindi

rilasciato NO e si ha vasodilatazione. Se l’aumento di calcio avvenisse in vasi privi di parete muscolare, si ha

concentrazione e allargamento delle finestre tra cellule endoteliali, con aumento della permeabilità vascolare.

Questo dà luogo alla triade di Lewis, tipica risposta allergica: segno rosso che diffonde con alone lasciando

spazio al rigonfiamento per effetto della vasodilatazione.

Gli antistaminici sono anche dei farmaci antinausea. In grandi dosi possono dare intossicazione centrale per

la quale la terapia di elezione è la fisiostigmina e i suoi derivati.

La serotonina è una molecola presente in modo diffuso che ha diversi effetti locali, tissutali, vascolari e

neuro trasmissivi. È localizzata nei nuclei del rafe.

La serotonina ha 7 famiglie di recettori: 5HT1 – 5HT7. Di questi i primi 3 sono i più diffusi:

1. 5HT1: è un autocettore inibitorio, espresso nei neuroni del rafe. Regolano il rilascio di serotonina

nella vascolatura meningea, regolando il tono vascolare e la sintomatologia emicranica. Sono

accoppiati a proteine G .

i

2. 5HT2: è uno stimolante accoppiato a G che media le attività periferiche. Sono presenti

q

sull’endotelio dove si ha azione vasodilatatoria con NOS.

3. 5HT3: unici recettori di un’ammina biogena con funzione canale. Sono farmaci antinausea.

La nausea può essere controllata con farmaci anti H1, anti 5HT3 e bloccanti dei recettori dopaminergici.

La serotonina nel tratto gastrointestinale produce la contrazione della muscolatura liscia. La serotonina si

trova anche nelle cellule infiammatorie, nei mastociti e nelle piastrine. La serotonina comporta aggregazione

piastrinica, quindi è un’importante mediatore dell’emostasi.

La chetanserina è un bloccante di 5HT2, provocano un effetto antidepressivo e ipotensione.

La bradichinina è un nonapeptide rilasciato durante l’infiammazione. È quindi un mediatore

dell’infiammazione, ma anche uno stimolatore per i nocicettori favorendo il dolore. Comporta anche

rilassamento della muscolatura dei vasi, dando vasodilatazione e la contrazione della muscolatura non

vascolare per via di un aumento di calcio.

La muscolatura vascolare non ha recettori per la bradichinina, che sono invece localizzati sull’endotelio.

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La bradichinina viene prodotta dalla callicreina a partire dal chininogeno, per poi esser metabolizzata da

ACE, il quale trasforma l’angiotensina 1 in angiotensina 2. Per via della forte presenza di ACE nei polmoni,

questi non devono essere soggetti all’azione di bradichinina perché sì rischia contrazione bronchiale,

infiammazione, aumento della permeabilità vascolare e perfino edema.

Un inibitore di ACE può essere usato come antipertensivo, questo però porterebbe a effetti collaterali come

tosse secca, data dall’accumulo polmonare di bradichinina che non viene eliminata e provoca quindi

broncocostrizione.

I recettori della bradichinina sono 2: B1, che è il principale, accoppiato all’aumento di calcio. Non è espresso

costitutivamente ma solo in seguito a insulto tissutale; e B2, espresso costitutivamente dalle cellule della

muscolatura liscia vascolare, preferendo vasodilatazione.

Un farmaco inibitore di bradichinina è l’icantibant. Per ridurre il rilascio della bradichinina invece si può

usare la bromelina, presente nell’ananas che ha anche azione antinfiammatoria.

Chemioterapia antimicrobica

La chemioterapia è la parte della farmacologia che si occupa della terapia da farmaci e sostanze chimiche che

uccidono le cellule.

La terapia antimicrobica è preceduta dalla rivoluzione dell’identificazione dei microrganismi come agenti

patogeni.

Ci sono diverse classi di farmaci che sono state introdotte nuove:

 Sulfamidici: il primo farmaco, derivato da un sulfamidico, fu il prontosil che inibiva la crescita

cellulare senza dare una tossicità troppo elevata (il paragone era un farmaco per la sifilide, il

Salvarsan). Il prontosil è un pro farmaco il cui metabolismo porta alla scissione del doppio legame.

 Trimetoprim: ha una certa sinergia coi sulfamidici e va a inibire la diidrofolato reduttasi, quindi

inibisce il passaggio da diidrofolato e tetraidrofolato. La combinazione di un sulfamidico come il

sulfametossazolo e il trimetoprim viene usata oggi sotto il nome di bactrim.

 I β lattamici: antibiotici come la penicillina G, scoperta da Fleming. È un acido organico

caratterizzato da un metabolito generato da alcuni amminoacidi che vengono poi modificati. È

capostipite di diversi classi di antibiotici. Purtroppo la penicillina G ha una rapida eliminazione per

via renale, motivo per cui veniva usato un acido organico per accompagnare, al fine di allungare

l’emivita della molecola, e andava a colpire solo i Gram positivi. L’unica tossicità di questa

molecola è l’allergia. Piano piano la penicillina è stata modificata per renderla più efficiente; nasce

così l’ampicillina, che colpisce anche i Gram negativi, ma non ha un assorbimento ideale se presa

oralmente; l’amoxicillina, che ha un assorbimento migliore, ma la si usa coniugata con l’acido

clavulinico, formando l’augmentin; la meticillina, impedisce l’accesso alle β lattamasi all’anello.

Ciò che causa resistenza a questi antibiotici sono le β lattamasi (ce ne sono alcune che eludono anche

la meticillina). L’acido clavulinico deriva dal sulbactam, un inibitore enzimatico delle β lattamasi.

L’aztreonam è un β lattamico puro

 Cefalosporine: derivano dei β lattamici, con un anello leggermente differente.

 Carbapenemici: β lattamici privi di zolfo. Uno dei primi farmaci è stato la tienamicina, seguita da

imipenem, antibiotico con ampio spettro i azione resistente alle β lattamasi.

 Vancomicina: agisce a livello della parete cellulare, inibendola. La si assume per via orale se voglio

avere un effetto locale, invece per un effetto sistemico lo assumo per via parenterale.

 Tetracicline: nuova classe farmacologica che attacca la subunità 30S dei ribosomi batterci. Hanno

uno spettro abbastanza ampio. Impediscono l’attacco dell’amminoacil tRNA al sito accettore. Sono

molto utilizzate al posto delle penicilline. Hanno un’elevata penetrazione tissutale. Le tetracicline

sono ottime per andare a contrastare quei microbi che si insinuano all’interno delle cellule, dove le

penicilline non riescono ad arrivare. Le tetracicline inoltre legano molto bene il calcio, motivo per

cui questi tendono ad accumularsi a livello dei denti e a livello osseo. P a g . 35 | 69

 Aminoglicosidi: altra classi di farmaci che va ad agire sulla subunità 30S. Sono molecole idrofiliche,

motivo per cui riescono a passare con facilità le barriere cellulari. Esistono Aminoglicosidi che

possono essere dati per via orale per avere effetto locale gastrointestinale, ma per l’effetto sistemico

si deve passare per la via parenterale. Sono dei battericidi e hanno una certa nefrotossicità. Esempi

di farmaci sono la streptomicina e la kanamicina. La principale forma di resistenza verso questi

farmaci è data dall’estrusione attiva tramite trasportatore.

 Cloramfenicolo: è una molecola poco costosa che ha un’ottima proliferazione tissutale. Va ad

interagire con la subunità 50S dei ribosomi batterici. Il problema di questo farmaco è la soppressione

midollare, che ha un effetto inibitore della sintesi delle cellule del sangue, motivo per cui può dare

anemia aplastica. Nei casi di resistenza agli antibiotici tuttavia il cloramfenicolo è molto importante.

 Macrolidi: sono molecole piuttosto complesse, che interagiscono con la subunità 50S dei ribosomi

batterici. Il capostipite è l’eritromicina. Ha caratteristiche particolari, come per esempio l’obbligo di

ingresso solo tramite trasportatori. Inoltre l’eritromicina tende a dare una particolare intolleranza che

va ad attenuarsi con l’utilizzo; il principale effetto collaterale è la diarrea.

 Farmaci di ultima risorsa: agiscono a livello della membrana batterica e hanno una tossicità

piuttosto elevata. Tra questi farmaci, si ricordano la gramicidina, le polimixine e altri. Sono usati

come ultima risorsa contro Gram negativi poli resistenti.

 Fluorochinoloni: inibiscono la DNAgirasi dei batteri, rompendo il loro DNA. Tra i vari farmaci i

più noti sono acido nalidixico, levofloxacina e ofloxacina. Questi hanno uno spettro di azione molto

ampio e presentano anche un’efficacia importante nei confronti dei batteri resistenti. A livello

sistemico si usa la levofloxacina. Furono usati per tantissimi anni in modo incontrollato, permettendo

quindi il crearsi di resistenze e lo sviluppo di nuovi effetti collaterali.

 Rifamicine: inibiscono la RNA polimerasi. Sono efficaci contro i micobatteri, come per esempio

quello della tubercolosi.

Ci sono nuove applicazioni nella terapia antibatterica: la prima la si ha in caso di infezioni intestinali. In

presenza di alcuni tipi particolari di infezioni intestinali, si attua quello che viene chiamato trapianto di

batteri fecali. Oppure, una seconda possibilità è data dall’utilizzo di batteriofagi per contrastare le infezioni

batteriche provocate da microrganismi resistenti.

Non esistono solo i batteri. Infatti abbiamo anche numerosi virus.

I virus usano diverse strategie per sfruttare i nostri sistemi cellulari. Esistono differenti tipologie di virus, ma

tutti per iniziare il ciclo replicativo necessitano di entrare all’interno delle cellule.

È facile pensare che inibendo il recettore target del virus, allo si possa prevenire l’infezione. Tuttavia questa

soluzione è altamente complessa, perché dovremmo alterare una nostra funzione fisiologica.

A livello di trascrizione molti virus a RNA codificano per tante proteine sfruttando un unico trascritto che

produce un unico polipeptide.

Il virus che entra lascia il proprio RNA in una cellula piena di trascritti, e per competere coi trascritti della

cellula ospite usa IRES, che recluta direttamente l’app