Appunti di Farmacologia

GLUTAMMATO ED ECCITOTOSSICITÀ

L'aumento della concentrazione extracellulare nel SNC del glutammato è tossico per i neuroni, questo porta ad un danno definito danno eccitotossico. Alla base di questo danno c'è un aumento della concentrazione di Ca intracellulare. Il glutammato attiva i recettori ionotropici, alcuni dei quali sono accoppiati a proteine Gq; questi attivano i recettori per l'AMPA, questi favoriscono l'attivazione del NMDA quindi entra il Ca. Il glutammato può anche attivare recettori metabotropici accoppiati a Gq, questo porta ad un aumento degli ioni Ca nel citosol del neurone. Nel citoplasma abbiamo degli organelli deputati a raccogliere il Ca. I depositi cellulari di Ca sono i mitocondri, quando però i livelli di Ca aumentano troppo il mitocondrio smette di funzionare e smette di produrre ATP. Interrompendo questa sua funzione non funzioneranno più le pompe di membrana che trasportano il Ca in un altro sito di deposito.

– ADP – ADO (Adenosina))Questi agiscono sia da neurotrasmettitori che da comodulatori(Es. l’ATP è in rapporto con la NA 1:5)

SINTESI E METABOLISMO

L’ATP viene immagazzinato in vescicole che vengono rilasciate per esocitosi (forse esiste untrasportatore ma non ne siamo sicuri)

L’ATP viene rilasciato e trasformato da ectoenzimi in vari metaboliti come ADP, AMP, Adenosinae Inosina

L’adenosina è prodotta a partire dall’ATP o dalla S-adenosilmetionina (SAM) attraverso laformazione di S-adenosil-omocisteina (SAH) che viene idrolizzata in adenosina

L’inattivazione può avvenire tramite l’enzima exo-adenina-deaminasi o per ricaptazione

RECETTORI

2 tipi distinti in base alla sensibilità farmacologica

• P1: maggiormente sensibili all’adenosinaNe sono stati identificati 4: A1, A2a, A2b e A3 aventi differenti meccanismi di trasduzione- A1 – A3 –> accoppiati a proteine Gi- A2a – A2b –>

accoppiati a proteine Gs- A1 → può essere associato anche ad una G? che va a stimolare la conduttanza al potassio

Sono bloccate dalle metilxantine (caffeina, teofillina e teobromina)

EFFETTI BIOLOGICHE DELL'ADENOSINA

EFFETTI SOTTOTIPO RECETTORIALE

Sistema nervoso centrale

• Sedazione A1
• Anticonvulsivante A1

Sistema cardiovascolare

• Vasodilatazione A2a, A2b, A3
• Vasocostrizione A1
• Inotropismo negativo A1

Sistema respiratorio

• Broncodilatazione A2
• Broncocostrizione A1, A2b, A3
• P2: maggiormente sensibili all'ATP

Ne sono stati identificati 2 recettori:

• P2X → recettori canale permeabile ai cationi

Ne abbiamo di 7 tipi: P2X 1%7P2X3: nei neuroni sensoriali della radice dorsale; media la trasmissione dei segnalinocicettivi

P2X7: media la morte cellulare indotta da una stimolazione eccessiva da parte dell'ATP

• P2Y → Recettore accoppiato a proteine G

Ne abbiamo 8 tipi: molto espressi in cervello, vasi, reni, pancreas

e fegatoP2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11 → accoppiati a Gq;(P2Y11 è accoppiato anche a Gi)P2Y12, P2Y13, P2Y14 → accoppiati a Gi

EFFETTI SOTTOTIPO RECETTORIALE

Sistema cardiovascolare

• Vasodilatazione P2Y1-2-4
• Inotropismo positivo P2X?; P2Y2-6-11
• Attivazione piastrinica P2Y1; P2Y12

Muscolatura liscia

• Contrazione P2X
• Rilassamento P2Y

Sistema endocrino

• Secrezione insulina P2Y

Sistema gastroenterico

• Secrezione acida-gastrica P2Y?
• Inibizione mobilità intestinale P2Y

FARMACI

• Adenosan: vasodilatatore coronarico da usare in concomitanza a tecniche radiodiagnosticheper la perfusione miocardica
• Krenosin: Antiaritmico
• Plavix/Antigreg: Antiaggregante piastrinico, inibitore del recettore P2Y12
• Aggrenox: Antiaggregante piastrinico, inibitore del trasportatore deputato alla ricaptazionedell’ADONEUROTRASMISSIONE PEPTIDERGICA

I neurotrasmettitori sono piccoli peptidi (da 5 a 40 aa); il terminale carbossilico

può andare incontro a modifiche (amidazione, glicosilazione, fosforilazione etc)

Sono ricchi in cisteina, questa forma molti ponti disolfuro all'interno del peptide

La neurotrasmissione è simile alle trasmissioni classiche

I peptidi sono accumulati in vescicole (di maggiori dimensioni → granuli) il cui rilascio è mediato da calcio

Vanno ad agire su recettori pre- e post-sinaptici producendo gli stessi secondi messaggeri

Differenze:

• sono sintetizzati nel corpo cellulare e non nel terminale sinaptico
• non sono veloci perché agiscono su recettori canali (accoppiati a proteine G la maggior parte)
• Possono comportarsi sia come NT classici che come CO-Neurotrasmettitori (Es. NA + neuropeptide Y → vasocostrizione)

SINTESI E RILASCIO

Vengono sintetizzati nel soma secondo i processi di trascrizione e traduzione.

Inizialmente i macchinari deputati alla traduzione sintetizzano una proteina precursore chiamata pro-peptide che contiene al suo interno

La sequenza del neuropeptide finale. Questi precursori, sintetizzati dai ribosomi, passano attraverso la membrana del reticolo plasmatico rugoso e vengono trasportate, mediante delle vescicole di trasporto, nell'apparato del Golgi dove vengono separate e concentrate nei granuli all'interno dei quali subiscono modifiche post-traduzionali (Es. la deaminazione, la solfatazione, la glicosilazione ecc.)

Successivamente, all'arrivo di un potenziale d'azione al conseguente ingresso di ioni Ca favorisce la fusione con la membrana pre-sinaptica e abbiamo quindi il rilascio di neuropeptidi nello spazio sinaptico.

A differenza delle vescicole sinaptiche che contengono i neurotrasmettitori classici, questi granuli sono un po' più grossi e possono accumulare al loro interno una quantità maggiore di materiale rispetto alle vescicole sinaptiche.

NEUROPEPTIDI

3 famiglie → oppioidi; tachichinine e colecistochinina (Andremo a vedere nel dettaglio solo gli)

fenantrenico derivato dall'oppio[fenantrenico: struttura a 3 anelli - isochinolinica: struttura a 2 anelli]

• Farmaci FENANTRENICI: morfina, codeina e tebaina

Sono analgesici, costipanti e euforizzanti

• Farmaci ISOCHINOLINICI: papaverina, noscapina e narceina

Effetti farmacologici:

• Effetto analgesico: elevano la soglia del dolore e modificano la percezione

Efficacia massima per dolori profondi e continui

fentanil > morfina > buprenorfina > codeina (alta) (moderata) (bassa)

• Depressione respiratoria: diminuzione frequenza e volume respiratorio (principale causa di morte)
• Depressione del riflesso della tosse
• Miosi: perché stimoliamo i recettori μ e κ del nucleo oculomotore

Caratteristica diagnostica

• Alleviano dissenteria e diarrea: provocano stipsi → riducono la motilità della muscolatura liscia intestinale
• Causano ritenzione urinaria: aumento dell'ormone antidiuretico
• Prolungano il travaglio: