Appunti di Farmacologia

FARMACOLOGIA

DISPENSA A CURA DI ALESSIO LAVORGNA

AA 2022-2023

PROF. AMBROSINO

FARMACOLOGIA

Farmacologia: è una branca della biologia che studia l'interazione delle sostanze chimiche con gli organismi viventi

La farmacologia ha diverse aree di indagine:

FARMACOCINETICA: studia l’andamento nell’organismo dei farmaci utilizzati a scopo terapeutico

 FARMACODINAMICA: studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti modulatori sui sistemi biologici

 FARMACOTERAPIA: studia gli effetti delle sostanze sull’organismo

 FARMACOVIGILANZA: studia i rari effetti avversi dei farmaci in commercio ancora in via di sperimentazione

 FARMACOTOSSICOLOGIA: studia gli effetti tossici delle sostanze utilizzate a scopo terapeutico o di sostanze

 d’abuso

Definiamo FARMACO (principio attivo) una sostanza capace di modificare specifiche funzioni fisiologiche

Questo viene assunto sotto forma di MEDICAMENTO, ovvero, la specifica preparazione che contiene il principio attivo

più l’eccipiente, una sostanza inerte (priva di attività biologica e che varia con il tipo di forma farmaceutica)

Fasi dell’azione farmacologica

Abbiamo 3 fasi dell’azione farmacologica

Fase farmaceutica: in cui abbiamo la disgregazione del composto e la soluzione dei principi

• attivi

Fase farmacocinetica: in cui abbiamo l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e

• l’escrezione attraverso il torrente circolatorio

Fase farmacodinamica: in cui abbiamo l’azione sui recettori bersaglio

•

Nella fase farmacocinetica, Il processo di dissoluzione è il passaggio lento, quindi limita la velocità

Quindi, i fattori che influenzano il processo di disgregazione-dissoluzione controllano la velocità

dell’intero processo.

In particolare, se la velocità di dissoluzione è più lenta di quella di assorbimento, il passaggio in

circolo di questi farmaci è dipendente dalla velocità con cui il farmaco si dissolve.

In caso di somministrazione orale, farmaci che si dissolvono molto lentamente hanno una bassa

biodisponibilità, in quanto vengono evacuati prima di essere assorbiti

FARMACOCINETICA

Descrive i processi di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione (ADME)

 ASSORBIMENTO:Il farmaco viene somministrato e deve passare nel torrente circolatorio

 DISTRIBUZIONE: Una volta nel torrente circolatorio il farmaco si distribuisce e raggiunge

i vari tessuti, esplica la sua funzione incontrando il suo bersaglio recettoriale, lo attiverà e ci

saranno una serie di eventi a valle di questa interazione che porteranno ad un effetto

biologico finale (inibizione enzima ecc.)

 METABOLISMO: Il farmaco, esplicata la sua funzione, verrà metabolizzato dal fegato e

trasformato in un composto privo di attività farmacologica.

 ELIMINAZIONE: I metaboliti che si sono formati in seguito a questo processo di

biotrasformazione verranno eliminati principalmente nelle urine ma anche nella bile e nelle

feci.

Tutti questi processi sono influenzati dalle capacità del farmaco di attraversare le membrane

Ricordiamo che queste sono fortemente lipofiliche (idrofobiche)

Abbiamo i gas che attraversano la membrana molto facilmente; le piccole molecole polari non

cariche diffondono autonomamente, anche le molecole lipofile tendono a diffondere velocemente

Solo le grosse molecole polari (cariche o meno) e gli ioni non permeano facilmente

Per queste abbiamo differenti modalità di passaggio attraverso le membrane

Diffusione passiva: Il farmaco diffonde liberamente attraverso la membrana cellulare

• perché questa presenta dei canali idrofili che vengono sfruttati dal farmaco.

Oppure se è un farmaco molto lipofilo riesce ad attraversare liberamente la membrana

cellulare.

In entrambi i casi il farmaco diffonde secondo concentrazione e passa dalla zona più

concentrata ad una zona meno concentrata.

Questo senza ausilio di trasportatori.

Ha una bassa specificità strutturale e le molecole devono avere determinate caratteristiche

chimiche per sfruttare i pori o essere lipofile per dissolversi attraverso la membrana.

Diffusione facilitata: La diffusione facilitata avviene sempre secondo gradiente di

• concentrazione (il farmaco passa da una zona più concentrata ad una zona meno

concentrata)

Questa volta però grazie all’ausilio di trasportatori/proteine di membrana che prendono il

farmaco nello spazio extracellulare e lo portano all’interno della cellula.

É saturante perché una volta che tutti i trasportatori sono occupati si ha la velocità

massima di passaggio attraverso la membrana.

Trasporto attivo: Come la diffusione facilitata richiede l’ausilio di trasportatori che

• prendono il farmaco e lo portano all’interno della cellula.

La peculiarità in questo caso è che il farmaco viene trasportato contro gradiente di

concentrazione

Questo trasporto richiede energia che viene fornita dall’idrolisi dell’ATP

CI SONO DIVERSI FATTORI CHE INFLUENZANO LA DIFFUSIONE

FACILITANTI OSTACOLANTI

Alto Rapporto di concentrazione Basso Rapporto di concentrazione

Alto Coefficiente di ripartizione Basso Coefficiente di ripartizione

Barriera sottile Barriera spessa

Superficie barriera ampia Superficie barriera piccola

Molecola piccola Molecola grande

Uno dei fattori che influisce di più sulla permeabilità è però il pH

Questo perché la maggior parte dei farmaci sono o basi deboli o acidi deboli, e secondo la teoria

sugli acidi:

- Un farmaco acido debole può trovarsi in equilibrio con la sua base coniugata (A-).

Ovviamente se il pH di questo compartimento è acido l’equilibrio sarà spostato verso sinistra,

l’acido non si dissocia e prevarrà la forma HA, questa la forma capace di passare attraverso la

membrana biologica perché il farmaco in questa forma è privo di carica, quindi non polare

-Un farmaco basico, quindi una base, può essere all’equilibrio con l’acido coniugato della base H+

Questo si protona e diventa BH+.

Abbiamo quindi una forma non protonata (apolare) e una protonata (polare)

Soltanto la forma apolare, quindi non protonata (B) riuscirà a passare la membrana biologica

In conclusione possiamo dire che un farmaco attraversa la membrana più rapidamente se è privo

di carica e la concentrazione effettiva della forma permeabile di un farmaco è determinata dalle

concentrazioni delle forme carica e non carica

Esiste un’equazione capace di calcolare la il rapporto tra le concentrazioni tra le due forme:

L’equazione di Henderson-Hasselbalch descrive la relazione tra il pKa e il rapporto delle

concentrazioni acido-base con il pH.

Questa equazione ci permette di calcolare quanto farmaco passa da un compartimento ad un altro

compartimento che sono separati da una membrana biologica.

[specie ]

protonata

=

pH pKa+ log [specie ]

non protonata

Più il rapporto è alto, più il farmaco attraversa facilmente la membrana

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

È la prima tappa del percorso che un farmaco compie

È il passaggio del farmaco dall’ambiente esterno al torrente circolatorio

Tutti i farmaci che, vengono assorbiti e passano nel torrente circolatorio danno un effetto

sistemico.

In generale, però, l’organo bersaglio su cui il farmaco deve agire è situato lontano dal sito di

somministrazione, per arrivarci il farmaco utilizza il torrente circolatorio a meno che non venga

introdotto direttamente nel torrente mediante iniezione

Poi ci sono dei farmaci che per poter agire non necessitano di un assorbimento e cioè non è

necessario che il farmaco raggiunga il torrente circolatorio per avere un effetto terapeutico, ma il

farmaco agisce lì dove viene applicato.

In questi casi, si utilizza una somministrazione TOPICA

CINETICHE DI ASSORBIMENTO

Abbiamo 2 classi di cinetica di assorbimento

Cinetica di ordine 1: (seguita dalla maggior parte dei farmaci, tipica dei meccanismi di

• assorbimento per DIFFUSIONE)

Nell’unità di tempo è assorbita una FRAZIONE costante di farmaco (FLUSSO

PROPORZIONALE ALLA CONCENTRAZIONE)

Cinetica di ordine 0: (tipica dei processi di assorbimento attraverso TRASPORTO ATTIVO)

• Nell’unità di tempo viene assorbita una QUANTITA’ costante di farmaco (IL FLUSSO DI

ASSORBIMENTO E’ INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO).

Abbiamo alcune variabili che influenzano la velocità di assorbimento dei farmaci

Queste sono:

Il tipo di preparazione farmaceutica

• Il grado di dissolubilità del farmaco è fondamentale per un suo assorbimento efficace.

Per dissolubilità si intende la capacità della forma farmaceutica di sciogliersi completamente

nell’ambiente in cui deve essere assorbita.

In alcuni casi il farmaco viene preparato in modo che la sua velocità di dissoluzione sia

lenta, in modo da assicurare un assorbimento lento e prolungato (preparazioni ritardo).

La velocità di dissoluzione di una preparazione farmaceutica dipende dalla sua: Superficie e

dalla Solubilità, a questo si aggiunge la temperatura

Può essere influenzata anche dal pH, ma un ruolo importante è giocato dalla composizione

dell’eccipiente e dalla presenza di rivestimenti protettivi (ad esempio, capsule insolubili in

ambiente acido per evitare la distruzione del farmaco durante il passaggio nel lume gastrico)

Da notare che diverse preparazioni farmaceutiche dello stesso principio attivo possono

venire assorbite in misura o con velocità molto differenti

Le proprietà fisico-chimiche della molecola

• ◦ grandezza: in generale, è inversamente correlata alla velocità di assorbimento;

◦ coefficiente di ripartizione: esprime il rapporto tra solubilità del farmaco in soluzione

oleosa/acquosa.

È alto per farmaci molto liposolubili, è basso per farmaci idrosolubili.

Poiché farmaci molto idrofili attraversano molto poco le membrane biologiche, mentre

farmaci altamente lipofili restano legati nel compartimento lipidico delle membrane, il

migliore assorbimento si ha per farmaci con coefficiente di ripartizione intermedio

◦ grado di ionizzazione: farmaci con carica permanente non possono attraversare le

membrane biologiche

Lo stato funzionale dell’organo

• Estensione della superfice assorbente: maggiore è la superficie assorbente, più rapido

◦ sarà l’assorbimento (ad es.: l’enorme estensione della superfice dell’intestino rispetto a

quella gastrica fa sì che i farmaci somministrati per os siano assorbiti principalmente a

livello del piccolo intestino);

Permeabilità della superficie assorbente: dipende dallo spessore.

◦ Il passaggio di un farmaco attraverso l’epitelio intestinale (monostratificato) è più

rapido rispetto a quanto avviene a livello di un epitelio pluristratificato;

Vascolarizzazione: maggiore è la vascolarizzazione della zona di somministrazione e

◦ maggiore sarà la velocità di assorbimento.

Un farmaco somministrato per via i.m. raggiunge il circolo più rapidamente rispetto a

quanto impiegherebbe se iniettato per via s.c., in quanto il tessuto muscolare è più

vascolarizzato;

1. Condizioni della superficie assorbente (stati infiammatori locali,…) possono modificare

la velocità di assorbimento di un farmaco.

Anche la via di somministrazione influenza la velocità di assorbimento dei farmaci

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

Vie enterali Vie parenterali Altre vie (sempre parenterali)

Orale Endovenosa o endoarteriosa Inalatoria

Sublinguale Intramuscolare Nasale

Rettale Sottocutanea Intratecale, intraventricolare

Topica

Transdermica

Le vie enterali coinvolgono l’apparato digerente a contrario delle vie parenterali dove il farmaco

viene immesso in un organo o attraverso i tegumenti che rivestono l’organo (arriva direttamente

nel torrente circolatorio)

EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO EPATICO

In generale se il farmaco viene somministrato attraverso una via

enterale, questo deve prima attraversare il sistema portale

epatico, per poi raggiungere la circolazione sistemica

Questo porta ad una problematica, l’effetto di primo passaggio

epatico, ovvero, il farmaco è metabolizzato dal fegato a causa

della notevole quantità di enzimi qui presenti; quindi la quantità di

farmaco non modificato che accede alla circolazione sistemica è

ridotta la frazione (o

Questo effetto riduce la BIODISPONIBILITÁ:

percentuale) della dose di farmaco che viene assorbita

dall’organismo (percentuale di farmaco che arriva integra nel

torrente circolatorio)

(BioDisponibilità di un farmaco iniettato endovena è SEMPRE

il 100%)

Principali vantaggi e svantaggi delle vie di somministrazione:

VIE ENTERICHE

VIA ORALE

Vantaggi: Svantaggi:

• •

Semplice Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità

• Economica gastrica o dagli enzimi digestivi

• •

Ben accetta dal PZ Possibile interazione con il cibo

• •

Possibilità di intervenire in caso di Assorbimento variabile sia come entità che

errore velocità

• •

Utile nelle terapie protratte Effetto del primo passaggio epatico

• Inadatta per soggetti non cooperanti

(neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che

vomitano

• Non indicata nei casi in cui si vuole un

effetto immediato

VIA SUBLINGUALE

Vantaggi: Svantaggi:

• •

La collocazione sotto la lingua Irritazione della mucosa

•

permette al farmaco di diffondere Limitata a certi tipi di farmaci (molti

nella rete capillare e quindi di passare farmaci assorbiti in modo irregolare e

direttamente nel circolo sistemico incompleto)

•

(evitando il filtro epatico) Necessità di evitare la deglutizione, parte

• Rapido assorbimento della dose del farmaco può essere inefficace

• Utile per l’auto-somministrazione

• Possibilità di interrompere l’effetto

sputando la compressa VIA RETTALE

Vantaggi: Svantaggi:

• •

Utile nel caso di vomito, paziente Materiale fecale può interferire con

incosciente, bambini piccoli l’assorbimento

• •

Evita la degradazione del farmaco Possibile irritazione mucosa rettale

•

dovuta ad enzimi intestinali o al basso Non particolarmente gradita dai pazienti

pH gastrico

• Si evita in parte il filtro epatico (50%)

Si evita il filtro epatico per il 50%, perché l’assorbimento avviene a livello del plesso emorroidario,

qui troviamo 3 vene, di queste solo una arriva al fegato

VIE PARENTERALI

VIA ENDOVENOSA (e.v.)

Vantaggi: Svantaggi:

• •

Effetto rapido: utile nelle situazioni di Maggior rischio di gravi effetti avversi

emergenza e per ottenere un’elevata (infezioni) per contaminazione a livello del

concentrazione di farmaco nel sangue sito di iniezione

• •

Precisione nel dosaggio (il farmaco Nel caso di errore (dosaggio o forma

può essere somministrato in unica farmaceutica non idonea) non è possibile

iniezione (bolo) o infuso a velocità evitare gli effetti avversi provocati

•

regolata) Non particolarmente gradita dai pazienti

• •

Possibilità di somministrare volumi Ipertoniche: aggregazione globuli rossi;

notevoli ipotoniche: emolisi

• Possibilità di somministrare farmaci

che potrebbero causare irritazioni se

somministrati per altre vie

• Utilizzabile nei pazienti incoscienti

VIA INTRAMUSCOLARE (i.m.)

Vantaggi: Svantaggi:

• •

Assorbimento rapido per soluzione Provoca dolore nella sede d’iniezione

•

acquose, lento per preparazioni Ascessi o necrosi (iniezioni di sostanza

deposito irritanti o insufficiente controllo delle

• Possibilità di utilizzo nei pazienti condizioni di asepsi)

incoscienti

La somministrazione dei farmaci viene fatta iniettando una soluzione di farmaco nel tessuto

muscolare. La sede più utilizzata è il muscolo gluteo.

I farmaci somministrati possono essere sciolti in soluzione acquosa o sospensioni di farmaco in un

veicolo non acquoso (preparazioni deposito).

VIA SOTTOCUTANEA (s.c.)

Vantaggi: Svantaggi:

• •

Adatta per mantenere a lungo livelli Non adatta per sostanze irritanti

•

plasmatici costanti, es. insulina Assorbimento scarso in pazienti con

• Adatta per preparati deposito insufficienza circolatoria periferica

• •

Possibilità di auto-somministrazione Iniezioni ripetute possono provocare

lipoatrofia (perdita localizzata di tessuto

adiposo sottocutaneo) con conseguente

scarso assorbimento

I farmaci vengono somministrati nel tessuto connettivale sottocutaneo.

Il flusso ematico è inferiore a quello muscolare per cui l’assorbimento avviene più lentamente

ALTRE VIE

VIA TRANSDERMICA

Con questa via di somministrazione si ottengono effetti sistemici attraverso l’applicazione di

farmaci sulla cute, di solito per mezzo di un cerotto transdermico.

Si utilizza questa via, nella maggior parte dei casi, per la cessione prolungata di farmaci, come per

l’antiemetico scopolamina e per i cerotti transdermici di nicotina, utilizzati per smettere di fumare.

Questo tipo di assorbimento varia a seconda di differenti fattori:

• Regione esposta: La permeabilità è maggiore nelle zone dove lo strato corneo è più sottile:

cuoio capelluto > avambraccio > regione plantare.

• Integrità dello strato corneo: (acidi e basi forti, gas mostarda e altri agenti lesionano lo

strato corneo e ne aumentano la permeabilità)

Solventi come il DMSO aumentano la permeabilità perché rimuovono i lipidi e agiscono da

idratanti.