Appunti di Farmacologia

DALL’ORGANISMO ALL’AMBIENTE ESTERNO

Metabolismo → MODIFICAZIONE CHIMICA DEL FARMACO, GENERALMENTE

IRREVERSIBILE Escrezione

Vie principali: renale, epatica

Vie secondarie: polmonare (respiratoria), intestinale (biliare/feci), salivare, cutanea,

lacrimale, latte, capello

La principale via di escrezione delle sostanze endogene ed esogene è quella renale, ma

diversi farmaci sono escreti in quota significativa a livello biliare.

I farmaci che vengono eliminati tramite la bile possono venire in parte riassorbiti a livello

intestinale: si viene così a creare il cosiddetto CIRCOLO ENTERO-EPATICO

Metabolismo

METABOLISMO dei farmaci → processo di biotrasformazione → ha lo scopo di trasformare i

farmaci e le sostanze estranee in composti con caratteristiche chimico-fisiche che li rendano

più adatti ad essere escreti.

Caratteristiche degli enzimi metabolizzanti: scarsa selettività, ma presenza in grande

quantità; concentrazione nei principali punti d’accesso dell’organismo (mucosa intestinale,

fegato, polmoni, epitelio nasale) o in specifici distretti (barriera ematoencefalica, placenta);

inducibilità, cioè l’organismo risponde all’esposizione a xenobiotici incrementando la sintesi

degli enzimi che li metabolizzano.

LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

Farmaco attivo → Metabolita inattivo (caso più frequente)

Farmaco inattivo (profarmaco) → Metabolita attivo

Farmaco attivo → Metabolita attivo

Farmaco attivo → Metabolita tossico

Ruolo della microflora intestinale

È un sistema potenzialmente importante per la trasformazione degli xenobiotici assunti per

via orale.

Il metabolismo degli xenobiotici a carico della microflora intestinale può causare:

• riduzione della biodisponibilità (soprattutto delle preparazioni a cessione controllata);

• attivazione di profarmaci (importanza farmacologica) e di promutageni o procarcinogeni

contenuti nei cibi e nei loro additivi (importanza tossicologica)

Conseguenze della bioattivazione:

• Azione genotossica: il benzopirene, viene attivato da pro carcinogeno a carcinogeno.

È tra i prodotti del fumo di sigaretta e dello scarico del motore Diesel. Il benzopirene è una

delle prime sostanze di cui si è accertata la cancerogenicità. Il suo ossido può legarsi al

DNA interferendo con il suo meccanismo di replicazione. Disciolta in acqua, è tra le

sostanze più pericolose. 27

• Azione citotossica: il paracetamolo, se assunto in dose massiva, forma enormi quantità di

metabolita reattivo, che non è in grado di essere inattivato completamente. Il metabolita si

lega a componenti cellulari degli epatociti, causando necrosi cellulare e quindi insufficienza

epatica acuta con esito potenzialmente letale.

Il paracetamolo (o acetaminofene) è un farmaco utilizzato principalmente come antipiretico

ed antalgico. Rispetto ad altri farmaci di tipo antinfiammatorio, è caratterizzato da una

minore tossicità a livello gastrico. Il citocromo P450H

È la famiglia enzimatica più importante nel metabolismo degli xenobiotici. Sono isoenzimi

→ si indica una delle diverse strutture chimiche nelle quali può esistere un enzima in

individui diversi o in un stesso organismo a livello di distretti cellulari differenti.

Variabilità metabolica

Esiste una marcata variabilità, sia interindividuale che interetnica, nella capacità di

metabolizzare i farmaci. Questo fatto può in parte spiegare le differenti risposte (il cui range

varia dalla mancanza di effetti clinici alla comparsa di gravi effetti tossici) alla stessa dose di

farmaco, fenomeno che viene quotidianamente osservato nella pratica clinica. Sono fattori

che influenzano il metabolismo:

• l’età: feto (sistema enzimatico incompleto), neonato (alcune reazioni avvengono in misura

inferiore), adulto, anziano (c’è una riduzione della capacità metabolica)

• sesso

• stato di nutrizione

• patologie

• razza

• esposizione ad agenti inquinanti

• interazioni tra farmaci ETA’

Processi farmacocinetici in:

a) Età neonatale e infanzia: I neonati, specie se prematuri, hanno un deficitario corredo

enzimatico. E' molto inferiore anche l'efficienza renale. La clearance renale aumenta poi fino

a raggiungere i valori di un adulto a 1-3 anni. Nell’infanzia, la clearance epatica di molti

farmaci aumenta fino a valori superiori a quelli dell'adulto per poi diminuire ai livelli dell'età

adulta durante la pubertà.

b) Età avanzata: la funzionalità degli organi emuntori diminuisce nell'anziano, perché si

riduce l'irrorazione e la massa dell'organo. La capacità renale si dimezza a 90 anni. La

capacità metabolica del fegato non diminuisce in misura simile per tutti i farmaci.

Modificazioni farmacodinamiche:

a) I bambini sono più suscettibili agli effetti collaterali di alcuni farmaci. Inoltre possono

presentare effetti paradossi (iperattività dopo sedativi, antistaminici e barbiturici).

b) L'anziano è più sensibile all'azione di un gran numero di farmaci, ma le ragioni sono

generalmente ignote Patologie:

Nefropatie: una diminuzione della funzionalità renale determina anche un rallentamento

dell’eliminazione dei farmaci escreti a livello renale.

Epatopatie: nell'epatite cronica e nella fase compensata della cirrosi le alterazioni 28

metaboliche sono lievi e non sono in genere necessarie modificazioni del dosaggio. Nella

cirrosi scompensata, varie reazioni sono diminuite.

Insufficienza cardiaca: diminuisce la clearance di alcuni farmaci

Stress, infezioni, crisi ipertensive aumentano la permeabilità della barriera emato-encefalica

Particolari risposte ai farmaci

Effetto placebo: si intende una serie di reazioni dell'organismo ad una terapia, non derivanti

dai principi attivi previsti dalla terapia stessa, ma dalle attese dell'individuo. L'effetto placebo

è associato all'assunzione di qualsiasi medicamento, attivo o inerte che sia, e deriva dalla

relazione medico-paziente e dallo stato mentale indotto dall'ambiente terapeutico.

Tolleranza (variabilità intraindividuale)

È la riduzione della capacità dell'organismo di rispondere ad un farmaco, in seguito a

somministrazione ripetuta. Può essere di origine:

-​ Origine farmacodinamica (per desensibilizzazione o down regulation dei recettori):

tachifilassi (rapida, minuti o ore) o refrattarietà (lenta, giorni o settimane)

-​ Origine farmacocinetica: per autoinduzione enzimatica (lenta, giorni o settimane).

Induzione enzimatica

L’esposizione a certi composti, tra cui farmaci, provoca un incremento dei livelli di

citocromo P450. Questo fenomeno va sotto il nome di INDUZIONE ENZIMATICA e

comporta un aumento della velocità di biotrasformazione delle sostanze che vengono

metabolizzate dagli enzimi indotti.

Perché si verifichi un’induzione è necessaria un’esposizione continuata all’induttore, e

l’entità del fenomeno dipende dai livelli di esposizione.

Conseguenze:

• diminuzione della concentrazione plasmatica del farmaco metabolizzato dall’enzima indotto

→ possibile riduzione del farmaco sotto il livello minimo efficace e necessità di aumentare la

dose. Es. antiepilettici estrogeni (necessario l’aumento della dose di anticoncezionali)

• aumento della concentrazione di metaboliti tossici o attivi, con necessità di ridurre la dose

di farmaco somministrata. Es. paracetamolo-alcool (aumento negli etilisti degli effetti tossici

del paracetamolo) Inibizione enzimatica

• L’inibizione degli enzimi che metabolizzano i farmaci causa un aumento dei livelli plasmatici

dei farmaci che dovrebbero essere metabolizzati, e quindi un incremento e un

prolungamento della loro azione. Se l’efficacia del farmaco risiede in un metabolita,

• l’inibizione può causare la diminuzione dell’efficacia del farmaco.

• Le manifestazioni cliniche più frequentemente riportate consistono comunque in

un’aumentata tossicità del farmaco il cui metabolismo è inibito.

Es. TERFENADINA (antistaminico) e CISAPRIDE (procinetico intestinale) sono state ritirate

dal mercato in seguito al verificarsi di tachiaritmie ventricolari anche mortali in soggetti che

avevano assunto questi due farmaci in associazione ad un inibitore del CYP3A4.

INTERAZIONI TRA FARMACI

• Le interazioni tra farmaci possono influenzare la loro farmacocinetica o la farmacodinamica

• Le interazioni più frequenti sono quelle a livello del metabolismo dei farmaci, dovute a

meccanismi di induzione o inibizione enzimatica. 29

• Alcune volte le interazioni tra farmaci possono essere sfruttate per avere un maggiore

effetto terapeutico o per contrastare fenomeni di intossicazione.

• Nella maggioranza dei casi, le interazioni sono alla base della comparsa di reazioni

avverse. I pazienti vanno educati a non aggiungere farmaci (ad esempio per

autoprescrizione) alla terapia prescritta dal medico, in modo da evitare interazioni tra

farmaci.

• I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro

metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente rilevante.

• Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un

citocromo P450 (CYP), tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere

substrato dell’enzima.

• La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. Il ketoconazolo

e l’itraconazolo, ad esempio, possono inibire quasi completamente il CYP3A4 anche a

concentrazioni molto basse. Anche l’eritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, ma per

un motivo differente; si lega con legame covalente all’enzima e lo inattiva in modo che

l’effetto persista anche dopo che il farmaco è stato eliminato.

• L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni

sufficienti dell’inibitore (in genere dopo poche ore dall’assunzione). L’effetto dell’inibizione sul

metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore.

• Tuttavia, nonostante l’inibizione insorga rapidamente, la comparsa dell’effetto clinico

conseguente (generalmente una reazione tossica) può essere più ritardata.

• L’inibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto all’induzione

enzimatica.

esempi inibitori e induttori enzimatici → 30

SUCCO DI POMPELMO

• Il succo di pompelmo, aumenta la