Appunti di Biologia e genetica sul genoma

R R

Nel genotipo omozigote saranno prodotte sicuramente ben

1 1

100 reazioni al secondo (perché ciascuna proteina prodotta catalizza

50 reazioni al secondo), c’è quindi addirittura una condizione di

sovrabbondanza di attività enzimatica, e perciò il fenotipo sarà

selvatico, perché sarebbero bastate 40 reazioni al secondo per avere

il fenotipo selvatico. R R

Nel genotipo omozigote non ci sarà la produzione di enzimi funzionanti quindi

2 2

non si avranno 40 reazioni al secondo e per questo il fenotipo sarà mutante.

R R R R

Nel genotipo eterozigote si avrà una proteina (prodotta dall’allele )

1 2 1 1

R R

che produce 50 reazioni al secondo e una proteina (prodotta dall’allele ) che

2 2

non contribuisce perché catalizza 0 reazioni al secondo. Ma 50 reazioni al secondo

sono sufficienti per superare il Cut-Off (di 40 reazioni al secondo) per cui basta la

R R

presenza del solo allele per avere il fenotipo selvatico, e ciò significa che

1 1

R

domina su .

2

Nel caso dell’individuo eterozigote in cui si manifesta per la prima volta l’allele mutato,

loss of function)

se questo allele produce una proteina non funzionante ( o poco

funzionante con una ridotta attività, si comporterà da recessivo solo se l’allele

selvatico sarà in grado di produrre una quantità di proteina “normale” sufficiente a

compensare completamente la carenza dovuta all’allele mutato, e come conseguenza

l’allele selvatico si comporterà da dominante.

Esempio 2: Supponiamo che, affinché un enzima, che chiamiamo R, sia in grado di

produrre il fenotipo selvatico (quello più diffuso nella popolazione), è necessario che

ciascuna proteina R prodotta catalizzi almeno 18 reazioni al secondo, cioè che le

proteine R prodotte dal gene R devono produrre almeno 18 reazioni al secondo

affinché sia possibile avere un fenotipo selvatico. R

Supponiamo di avere due varianti alleliche: l’allele che produce un enzima che

1

R

catalizza 10 reazioni al secondo e l’allele che produce un enzima che catalizza 5

2

reazioni al secondo. R R

Nel genotipo omozigote vengono prodotte 20 reazioni al secondo quindi il

1 1

fenotipo sarà selvatico.

R R

Nel genotipo omozigote vengono prodotte 10 reazioni al secondo (5 ciascuna)

2 2

e il fenotipo sarà mutante perché le reazioni non sono sufficienti a raggiungere il

Cut-Off. R R

Nel genotipo eterozigote l’attività enzimatica sarà la somma di quella dei due

1 2

R R

alleli e (quindi 10+5 = 15 reazioni al secondo), somma che è al di sotto del

1 2

Cut-Off, cioè delle 18 reazioni al secondo necessarie per transitare da un fenotipo

R

all'altro., quindi il fenotipo sarà mutante, cioè corrispondente all’allele . L’allele

2

R

mutante si comporta da dominante nei confronti dell’allele selvatico, domina su

2

R . L’allele mutato che produce una proteina non funzionante può comportarsi

1

infatti anche da dominante quando la quantità di proteina prodotta dall’allele

selvatico non è sufficiente a compensare l'effetto prodotto dall’allele mutante.

(esempio del colore rosa della Bocca di Leone

Nel caso della dominanza incompleta )

evidentemente deve succedere qualcosa di diverso perché non c’è Cut-Of, non si

“shifta” da un fenotipo all'altro, ma si ha un fenotipo intermedio. Ne consegue che

la dominanza incompleta esiste in tutti quei processi biochimici dove non esiste il

fenomeno del Cut-Off, ma esiste una gradualità. Il colore del fiore lo spiega bene

perché:

- nel caso in cui ci sono due alleli entrambi capaci di produrre la proteina che

determina la deposizione del colore rosso, il colore sarà rosso intenso se entrambi

sono presenti,

- nel caso in cui sia presente un solo allele che produce la proteina del colore rosso e

l'altro invece è un allele mutato che non funziona, ci sarà un solo allele rispetto a due,

e verranno prodotte la metà delle proteine che saranno in grado di depositare la metà

del colore; il rosso diventerà meno intenso e quindi il fiore sarà rosa. Quindi quello che

distingue la dominanza completa dalla dominanza incompleta è il processo biochimico

in esame. La dominanza è completa in alcuni casi quando esiste il fenomeno del Cut-

Off: allora è necessario domandarsi se l’allele mutato rispetto all’allele selvatico è

dominante o recessivo. Possono avvenire entrambe le cose a seconda del rapporto

delle quantità di proteina funzionante prodotta da ciascun allele. Nel caso della

dominanza incompleta non c’è Cut-Off ma una gradazione, quello che c’è si vede e nel

caso del colore del fiore si hanno metà proteine che producono metà colore cioè un

fenotipo intermedio.

PROTEINA IPER-FUNZIONANTE

↪ Gli esempi fatti sono tutti riferiti al fatto che l’allele mutante produca una proteina

non funzionante. Ma l’allele mutato può non necessariamente produrre una proteina

che non funziona: generalmente un allele è dominante quando produce una proteina

iper-funzionante con un’attività potenziata o espressa in tessuti dove non dovrebbe

esserci. In questo caso l’allele mutato si comporterà per forza da dominante perché

l’altro allele che produce la proteina “normale” diventerà completamente ininfluente.

Esempio: recettore attivo indipendentemente dalla presenza del suo ligando

→ se un recettore in una forma mutata è attivo senza legarsi necessariamente al

ligando, il recettore stimolerà la risposta cellulare indipendentemente dall’altro

recettore prodotto dall’altro allele nell’eterozigote, dal momento che funziona anche

senza ligando. Il fatto che sia presente l'altro recettore che funziona con il ligando non

è importante perché di fatto c’è una cascata di trasduzione in teoria sempre attiva.

MUTAZIONI DOMINANTI NEGATIVE

↪ Un altro caso più complesso sempre riferito ad un genotipo eterozigote è quando

un allele mutato esercita un’azione dominante interferendo direttamente con l'attività

della proteina prodotta dall’allele selvatico.

→

Esempio: complessi multiproteici è stato più volte detto che la stragrande

Nel

maggioranza di proteine non lavora da sola ma lavora associata ad altre proteine.

caso dei recettori con attività Tirosin Chinasica, nel momento in cui arriva il ligando,

i due recettori dimerizzano (in effetti è quel dimero che funziona perché è quello

capace di attivare la cascata di trasduzione del segnale). Supponiamo di essere in un

organismo eterozigote per uno di questi recettori dove c’è una variante allelica

selvatica che produce un recettore funzionante, e una mutata che produce un

recettore che non funziona. Nel momento in cui arriva il ligando questi due recettori si

uniscono a formare il dimero e se uno dei due non funziona, blocca automaticamente

anche l’altro recettore impedendo a questo complesso di auto-fosforilarsi in maniera

appropriata. Quindi in questo caso l’allele mutato, che codifica per il recettore non

funzionante, si comporterà da dominante perché bloccherà l'attività anche dell'allele

funzionante.

Questo tipo di mutazioni sono le mutazioni dominanti negative perché vanno a .

esercitare la loro dominanza negativizzando, abolendo l’attività dell’allele selvatico

Questi 2 casi sono esempi di dominanza completa ma non spiegata da un Cut-Off

perché non c’è una quantità di proteina funzionante che deve essere prodotta ma c’è

un allele che silenzia, blocca l’altra proteina.

Sono esempi di dominanza completa dovuti a due fenomeni diversi: nel primo, un

allele mutato è iperattivo e rende ininfluente la presenza dell’altro allele, dove

quest’iperattività è più utile pensarla non in termini di quantità ma di localizzazione

dell’espressione: supponendo di avere una proteina che normalmente deve essere

espressa solo nel fegato, se arriva un allele mutato in modo tale che invece di essere

espresso solo nel fegato è espresso in tutti i tessuti, a quel punto si comporta per forza

da dominante perché si esprime anche dove l’altro allele non lo è. Nel secondo caso

invece un allele interferisce con l'attività della proteina prodotta dall'altro allele.

Entrambi i casi, di dominanza completa, si associano al fenomeno del Cut-Off quando

si fa un ragionamento più fine sulla quantità di proteina; allora si pensa ad un allele

mutato che non funziona e che va a ridurre la quantità di proteina prodotta, si

determina poi un fenotipo o l’altro se la proteina selvatica supera o non supera il Cut-

Off. Quando si prendono in considerazione casi in cui a livelli diversi di attività proteica

corrispondono diversi livelli di fenotipo e, l’effetto compensatorio dell’allele che

produce la proteina più attiva non è completo si realizza il fenomeno della dominanza

incompleta e nel caso della dominanza incompleta invece non abbiamo il Cut-Off.

Convenzionalmente in tutti i casi di dominanza completa, le varianti alleliche si

indicano con la lettera maiuscola se si comportano da dominanti e con la lettera

minuscola se si comportano da recessive: il genotipo eterozigote

Aa

per il gene A sarà quindi .

Questo significa che nel caso della dominanza incompleta è un errore utilizzare un

(vedi esempio della Bocca di Leone)

allele M e uno min non essendo gli alleli uno

dominante sull’altro. Si aggiungono quindi dei numeri o dei suffissi per evitare di

pensare che esista un rapporto di dominanza completa, indicato dal rapporto A A

maiuscolo/minuscolo: il genotipo eterozigote per il gene A sarà quindi 1 2

3.4. I rapporti tra genotipo e fenotipo dipendono anche dal livello di

analisi del fenotipo stesso

Il fenomeno della dominanza completa in realtà dipende non solo dalla tipologia e

presenza o

dalle caratteristiche del processo biochimico che stiamo analizzando (

meno del Cut-Off) ma dipende anche dal livello di analisi, ovvero da quanto in

maniera si va ad analizzare un fenomeno. →

Esempio: Sindrome di Tay-Sach (si legge Tei-Sac) è una patologia recessiva,

ovvero l’allele responsabile di questa patologia è ritenuto essere un allele recessivo,

pertanto si avrà la sindrome solo in organismi omozigoti recessivi. Questo fa c