Appunti di Aspetti patologici della nutrizione umana

RAGE: un recettore di riconoscimento dei pattern

RAGE non lega solo gli AGEs, ma anche altri ligandi. È identificato come un PRR, pattern recognition receptor, ed è in grado di intercettare segnali di pericolo provenienti da danno cellulare e patogeni. Collabora per aumentare la risposta infiammatoria nel tessuto, c'è attivazione di NFKB e produzione di citochine pro-infiammatorie.

RAGE aumenta la trascrizione anche del gene che codifica per se stesso, un loop positivo che determina un'amplificazione. È in grado di attivare l'inflammasoma.

L'inflammasoma si assembla in seguito ai segnali di danno recepiti dai diversi PRR (fra cui TLR e anche RAGE), questi segnali di danno determinano il reclutamento della subunità NLRP3, che si assembla con altre molecole come la pro-capasi 1 e la gasdermina. Questa associazione attiva le subunità. La caspasi attiva forma l'IL1 beta attiva, nello stesso momento la gasdermina fa uscire dalla cellula l'IL beta attivata dalla caspasi.

Gli AGE riescono quindi...

ad attivare l'in ammasoma RAGE è presente in diverse isoforme, la formalunga è quella funzionante, ma esistono varianti tronche come ad esempio RAGE che manca del dominio citosolico quindi non può trasmettere l'informazione quindi agisce come decoy receptor (lega a sé gli AGE senza attivare il segnale). RAGE solubile può essere anche libero nel sangue ed agisce come scavenger degli AGEs in circolo. I livelli di RAGE solubile vengono spesso valutati nel plasma delle persone come indice di una buona attività antiglicante, se RAGE è molto basso è probabile che gli AGEs leghino la formalunga. C'è una competizione fra il RAGE completo e quelli tronchi che sequestrano gli AGE. L'isoforma completa aumenta con l'età, ci sono sempre più forme in grado di dare in ammazione, ed è particolarmente elevato nelle malattie in ammatorie croniche. Gli AGEs possono derivare sia per via esogena (cibi cotti)

ad alte temperature) ma si possono formare anche per via endogena quando c'è un grande apporto di acidi grassi e zuccheri semplici.

La dieta occidentale è fonte di molti AGEs, ad esempio a causa di bevande zuccherate e consumo di grassi saturi e cibi con zuccheri addizionati.

La dieta occidentale rappresenta una fonte di AGEs sia esogeni che endogeni.

Gli AGEs sono dei nitri contribuenti alla formazione di varie patologie metaboliche come sindrome metabolica, steatosi epatica, insulino resistenza, obesità, low grade inflammation...

Ma gli AGEs sono chiamati in causa anche in malattie croniche come malattie del fegato, ma anche malattie neurodegenerative.

Studio della prof: contributo dei diversi regimi dietetici all'accumulo di AGEs in diversi tessuti.

I regimi dietetici portano all'accumulo di AGEs in diversi tessuti. Attraverso la produzione di AGEs endogeni, ma anche grazie all'introduzione di AGE esogeni si è vista l'interferenza su molti

processi endogeni come la lipogenesi, la risposta antiossidante, la risposta infiammatoria... tutti questi aspetti contribuiscono alla formazione di malattie metaboliche croniche. Inizialmente hanno osservato che gli AGEs si accumulavano nelle zone in cui si accumula il grasso nel tessuto scheletrico, le bre ossidative accumulano più facilmente acidi grassi e quindi AGEs. La lipogenesi è regolata da SREBP che rimane nel reticolo endoplasmatico legato da SCAD e INSIG, in particolare SCAP accompagna SREPB e permette poi la traslocazione al nucleo dove SREBP attiva i geni per la sintesi del colesterolo. Quando SREBP è attivato a un certo punto gli acidi grassi sono presenti in maniera sufficiente e SREBP viene spento grazie a SIRT-1 (parte delle sirtuine) che lo deacetila. È stato ipotizzato che quando SCAP viene legato dalla carbossimetilisina non viene degradato dopo aver svolto la sua funzione, che quindi è continuamente attivo. La piridossamina previene.l'accumulo di AGE, se somministrata non c'è più accumulo di lipidi nel fegato. Si è visto bene che la carbossimetillisina era legata a SCAP e anche nel tessuto muscolare.35fl fi fi fi fi fl fi fi fl fi fi fl fi fi fiHanno poi fatto co-immunoprecipitazione, si è visto che c'era una grande quota di SCAP glicata dalla carbossimetillisinaLa glicosilazione di SCAD prolunga l'attività di SREBP, si è vista anche una mancanza di SIRT-l.Risultato: accumulo dei lipidi.Hanno poi iniziato a lavorare sugli s ngolipidi: prendendo topi diabetici e obesi c'era un incremento di ceramide e s ngosina-l-P. Quando si inibivano gli ACE la situazione tornava alla normalità, gli enzimi erano espressi a livelli normali.Gli AGE aumentano in condizioni di obesità.Il tessuto adiposo cattura gli AGEs, questo effetto è stato visto visualizzando la carbossimetilisina,RAGE cattura gli AGE in circolazione, quanto più una.

persona è obesa tanti più AGE accumula nel tessuto adiposo. Gli AGEs interferiscono con il segnale insulinico, nei topi con la dieta grassa in fegato e muscolo c'è una deplezione dell'attivazione delle molecole coinvolte nel segnale insulinico. Sotto l'effetto di una dieta grassa in fegato e muscolo c'è interruzione del segnale indotto dall'insulina, insulino-resistenza. Eliminando gli AGE il segnale si ripristina. Durante la curva glicemica, in corrispondenza al picco glicemico c'è un picco di produzione di precursori degli AGEs, questo ci fa capire come la persona diabetica non trattata avrà un accumulo molto consistente di AGEs. Prevenire i picchi glicemici previene l'accumulo di AGE, responsabile della comparsa di complicanze croniche soprattutto del diabete di tipo l.

AGEs e danno vascolare

Complicanze croniche a lungo termine del diabete I: retinopatia e cecità, danno micro e macrovascolare, neuropatia.

insufficienza renale, rischio cerebrovascolare (ictus…). Questo proprio per la glicazione, i picchi di glicemia infatti glicano la parete dei vasi in vari modi:

• Glicazione diretta di proteine di superficie di cellule endoteliali
• Glicazione delle piastrine
• Azione su recettore RAGE, con infiammazione della parete vascolare, con proliferazione e innesco dei meccanismi alla base dell'aterosclerosi.

Si è visto proprio che gli AGEs che hanno un ruolo diretto nell'innesco e progressione della malattia aterosclerotica. Le LDL man mano che scorrono lungo l'endotelio infiammato vengono ossidate, però si è scoperto che queste LDL ossidate non esistono in natura in circolo, ma vengono più facilmente ossidate se sono prima glicate. Le LDL glicate sono dunque ossidate e in questa forma vengono più facilmente fagocitate dai macrofagi, facendo sì che si accumulino sotto l'endotelio facilitando la formazione della placca. La glicazione ha

Dunque ruolo diretto e anche nella formazione delle LDL ossidate. Si è visto che nei diabetici I gli AGE circolanti correlano con gli incidenti cardiovascolari. Nei diabetici di tipo II elevati AGEs nel sangue predicono la mortalità dovuta a patologie cardiache. Si è visto che cambiare metodo di cottura con dieta a bassi AGEs ha una funzione rilevante in persone con diabete II. Se una persona diabetica volesse vedere l'accumulo tissutale di AGEs, è stato messo a punto il metodo di autofluorescenza della pelle. Gli AGEs si depositano molto facilmente nel collagene, misurando la fluorescenza della cute si può avere una valutazione indiretta degli AGEs nei tessuti e circolanti. Si è visto che esiste davvero una correlazione positiva tra fluorescenza e AGEs circolanti - è considerato un buono strumento per valutare lo stato glicativo, soprattutto in pazienti diabetici. Si è visto che questi valori correlano anche con rischi cardiovascolari.

stenosi della carotide….36fl fi fl fi fi fi fi fi flBuon marcatore prognostico per alcune complicanze del diabete.

AGEs e neurodegenerazioneUn altro aspetto rilevante è il ruolo degli AGEs nella patogenesi delle malattie neurodegenerative; siè visto che sono elevate in sangue e uido cerebrospinale di pz con malattie neurodegenerative.

Nel cervello possono indurre neuroin ammazione, sempre attraverso il recettore RAGE.Nelle malattie neurodenegerative, come Parkinsons e Alzheimer, si visto che le proteine coinvoltenella malattia (α-sinucleina per il P. e la Aβ e tau nell’Alzheimer sono molto glicate).

Si è anche visto che uno dei più precoci segni di neurodegenerazione, anche in persone nondiabetiche, è la neuroin ammazione data da una iperespressione del recettore RAGE. Eneuroin ammazione.

Tutto questo fa sì che ci sia comparsa e progressione più rapida delle malattie neurodegenerative.Dieta ad alto fruttosio nei

topi: si accumulano gli AGEs nei neuroni dell'ippocampo (zona del cervello più colpita da malattie neurodegenerative). Questo si è visto con immuno fluorescenza. Nel tessuto in toto si è visto che la glicazione delle proteine era aumentata, con risultante iperespressione di RAGE a elevato segnale infiammatorio.

Dando gli inibitori dell'AGE, che previene a monte l'accumulo di AGE, la situazione rientrava. Disfunzione mitocondri: dando così tanto substrato zuccherino, si ha disaccoppiamento dei complessi della catena di fosforilazione ossidativa, per cui alcuni funzionano di più e altri meno, con conseguente accumulo dei ROS e stress ossidativo.

RAGE, neuroinfiammazione, gliosi, stress ossidativo, disfunzione mitocondriale... sono tipici dell'inizio di molte malattie neurodegenerative.

Si è visto che gli AGEs contenuti nella dieta per il 90% sono escreti con le feci; si stima che il 10% sia digerito e poi assorbito come AGEs liberi.

che vi è un'accumulazione di AGEs, in particolare di MG-H1. Questo indica che i cibi cotti a temperature elevate possono contribuire all'accumulo di AGEs nell'organismo. Inoltre, sono state osservate differenze nel profilo delle citochine proinfiammatorie, con un aumento di IL-1β e IL-17 e una riduzione di IL-10. Questi risultati suggeriscono un'attivazione del sistema immunitario e un'infiammazione sistemica. Inoltre, sono stati riscontrati segni di danno endoteliale e intestinale, come l'aumento di PAI-1 e la riduzione della fosfatasi alcalina intestinale. L'immunoistochimica ha confermato l'accumulo di AGEs nell'epitelio intestinale.

molto RAGE (paragone con dieta di controllo)

Si, allora ho osservato il microbiota e la sua composizione