Appunti d'esame Farmacologia

Andrea Puglisi, Polo C, 1000051496

FARMACOLOGIA AP TUTTA

Che cos’è la farmacologia e cos’è un farmaco

La farmacologia è la disciplina che si occupa dello studio dell’interazione tra le sostanze (molecole

esterne) e l’organismo, studiandone anche la risposta che ne deriva.

Da questo ne consegue che il farmaco o principio attivo è una sostanza in grado di indurre dei

cambiamenti, delle variazioni nell’organismo, grazie alle sue proprietà fisiche, chimiche o fisiche e

chimiche. Vengono utilizzati con scopi terapeutici o diagnostici.

I farmaci stabiliscono delle interazioni con l’organismo e questo può avere con un recettore (intra

o extracellulare) oppure con una modificazione chimica che induce una risposta biologica.

Il farmaco, quindi, può essere medicamentoso se somministrato in dosi opportune ma può anche

essere tossico se somministrato ad alti dosaggi o a dosaggi superiori rispetto a quelli

prescritti/consigliati.

Ci sono infine farmaci che possono essere assunti solo per essere eliminati, come il solfato di bario

(scopo diagnostico), oppure farmaci che si usano per la prevenzione come i vaccini (che attivano la

risposta immunitaria e quindi la produzione di anticorpi contro l’antigene in maniera preventina).

Origine dei farmaci

I farmaci sono per la maggior parte di origine sintetica, ma possono essere ottenuti attraverso

diverse modalità. Infatti, numerosi principi attivi degli stessi provengono da fonti naturali, come:

vegetali, animali, microrganismi e minerali. Altri invece derivano da modificazioni di molecole

naturali o sono prodotte in laboratorio mediante sintesi chimica e più recentemente mediante

biotecnologie.

Alcuni principi attivi, inoltre, sono uguali a sostanze endogene (ormoni, fattori di crescita) e

pertanto seguono nell’organismo lo stesso destino cinetico e dinamico di queste.

Altri principi attivi sono gli xenobiotici, che stimolano la presenza di sistemi enzimatici diversi da

quelli impiegati nella biotrasformazione di sostanze endogene.

Esempio di questi farmaci è la tropina, utilizzata per dilatare la pupilla che deriva dalla Belladonna

(pianta). Dall’atropina deriva l’omotropina di origine semisintetica che ha una struttura simile ma

modificata che gli consente di avere minori effetti collaterali.

Prima degli anni ’50 la produzione di farmaci non era regolamentata, tanto che i farmaci venivano

messi in commercio senza una ricerca preclinica e clinica regolamentata.

Oggi, in ogni paese vi è una organizzazione che gestisce i farmaci e li regolamentizza, come per

esempio la FBE negli USA, l’AIFA in Italia e l’EMA in Europa.

Dalla ricerca fino alla produzione e infine alla regolamentizzazione, passano più o meno 12 anni.

Come avviene lo sviluppo di un farmaco?

Lo sviluppo di un farmaco parte dalla ricerca su motori di ricerca appositi come PubMed o

MedLine. Questi sono siti dove si possono trovare vari articoli scientifici a livello internazionale e

che sono stati riconosciuti e validati da commissioni scientifiche. Si parte quindi da una base

solida, già precostituita in parte, che prosegue con la selezione di principi attivi che vogliono

valutare una specifica patologia, si effettuano degli studi preclinici in vitro o in vivo sugli animali

(per cercare di ridurre gli effetti collaterali eventuali) e infine si investe su una serie di molecole, o

principi attivi che sono sponsorizzati dalle case farmaceutiche. Alla fine, poche di queste molecole

saranno selezionate per diventare farmaco e quindi passare la sperimentazione clinica.

Quest’ultima prevede quattro fasi:

1) Sono coinvolti pochi volontari ad eccezione degli oncologici perché il farmaco deve

produrre un effetto citotossico, quindi si prendono principalmente individui sani tra i 20 e

gli 80 anni.

2) Se i principi attivi o il farmaco potenziale supera i test di tossicità, allora il farmaco passa la

fase di sperimentazione clinica e si coinvolgono pazienti per cui il farmaco è stato studiato

o viene studiato. Il numero di pazienti va dai 200 ai 400. Se il farmaco riesce a superare

tutti i test e le analisi coinvolte di sicurezza e di efficacia, si passa alla fase tre.

3) E’ una fase che coinvolge sempre gli stessi pazienti della fase 2 ma in numero più ampio,

tanto che si arriva fino a 2000/3000 pazienti. Gli studi clinici sono multicentrici, ovvero il

centro dove vengono reclutati i pazienti sono molteplici ospedali localizzati anche su paesi

diversi rispetto al sito d’origine dove è avvenuta l’idea di creazione del farmaco. Se il

farmaco riesce a superare questa fase, il farmaco può richiedere l’autorizzazione di entrare

in commercio. In Italia l’autorizzazione deve essere richiesta all’AIFA. Dopo di ciò, si passa

alla fase quattro.

4) Consiste fondamentalmente nella farmacovigilanza, cioè lo studio continua e si osservano

le segnalazioni di reazione avverse. Il farmaco è disponibile per tutti e quindi il campione è

molto più ampio di 3000 pazienti. Anche dopo l’immissione in commercio, il farmaco può

essere ritirato se si nota che ha troppe reazioni avverse su altrettanti soggetti.

Per quanto riguarda l’uso e lo studio di farmaci di nuovo stampo per le gravidanze, per questi

vengono utilizzati degli studi osservazionali, che possono essere di tipo prospettico o

retrospettivo.

Vie di somministrazione dei farmaci

Per quanto riguarda queste, visualizzare file di farmacocinetica direttamente o file

di tirocinio anno uno perché l’autore si rompe le palle a scriverle tutte e a farci un

riassunto dopo averle studiate 10 volte. Chistu basta e avanza. Arrivederci.

Farmacocinetica e Farmacodinamica

La Farmacocinetica è la branca della farmacologia che si occupa dello studio dei meccanismi che

subisce il farmaco una volta presente in un organismo. Studia quindi la reazione dell’organismo

verso la molecola, quindi verso il farmaco.

Per quanto riguarda invece la Farmacodinamica, questa è anch’essa una branca della farmacologia

che si occupa dello studio del meccanismo d’azione del farmaco sull’organismo. Studia quindi

quello che invece fa il farmaco all’organismo, ovvero la risposta dell’organismo al farmaco.

La Farmacocinetica consta principalmente di quattro fasi:

1) Assorbimento

2) Distribuzione

3) Metabolismo

4) Eliminazione

A seconda della via di somministrazione che prendiamo in causa, per esempio nella via

endovenosa, il farmaco non ha una fase di assorbimento perché il farmaco entra già a livello

sistemico. Mentre invece per tutti gli altri tipi di somministrazioni si possono considerare tutte e

quattro le fasi della farmacocinetica. Vediamo, dunque, le fasi in dettaglio:

ASSORBIMENTO

E’ il processo che media il passaggio dei farmaci dal sito di somministrazione al compartimento

plasmatico. Questa fase è comune a tutte le vie di somministrazione tranne la via endovenosa.

Molti fattori possono influenzare l’assorbimento dei farmaci, in particolare i FATTORI INTRINSECI

AL PAZIENTE e le CARATTERISTICHE INTRINSECHE AL FARMACO, che dipendono da:

- Peso molecolare = Infatti più questo è elevato, maggiore sarà la difficoltà di

assorbimento

- Stato di ionizzazione

- Liposolubilità

Per quanto riguarda invece le caratteristiche che riguardano il farmaco e l’assorbimento dello

stesso, queste sono:

- Peso molecolare = Più il peso molecolare di un farmaco è elevato, meno quantità sarà

assorbita o sarà più difficoltoso l’assorbimento

- Stato di ionizzazione = Un farmaco è caratterizzato da un principio attivo formato da

molecole che si trovano in uno stato di ionizzazione che può essere neutro, basico o acido.

Lo stato di ionizzazione dipende dall’ambiente in cui si trova.

- Dalla liposolubilità = è correlata alla capacità di attraversare le membrane biologiche,

come la membrana plasmatica che è formata da un doppio strato lipidico con le teste

idrofile che sono rivolte verso l’esterno e dalle code lipofile che sono rivolte all’interno

della membrana.

Piccolo disclaimer, la maggior parte dei farmaci hanno un peso molecolare inferiore ai 1000 Dalton

e superano le barriere attraverso un processo chiamato diffusione; inoltre, per potersi diffondere

in modo efficace il farmaco deve essere neutro, in quanto le membrane si oppongono al passaggio

di particelle cariche elettricamente.

Quindi, i farmaci che hanno un peso molecolare sotto i 1000 Dalton e sono neutri, passano

facilmente la membrana. Per tutti gli altri, servono dei meccanismi di trasporto che richiedono un

dispendio energetico e quindi una forma di trasporto attivo.

FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO

- Caratteristiche del farmaco = se il farmaco è sottoforma di compressa o liquida; infatti, un

farmaco sottoforma di compressa impiega più tempo ad essere assorbito rispetto ad una

forma liquida o granulare, da sciogliere quindi in acqua. Quindi un farmaco per poter

essere assorbito deve essere già nella forma solubile.

- Proprietà dell’organismo = ogni paziente ha una composizione della membrana plasmatica

e quindi della membrana di assorbimento verso il farmaco diversa; anche i distretti

corporei hanno una morfologia diversa di membrana. Per esempio, la membrana

plasmatica è diversa da quella ematoencefalica che è diversa da quella placentare e così

via. Quindi a seconda della superficie solvente, cambia anche l’assorbimento

- Caratteristiche di esposizione = più tempo permane il farmaco a contatto con la superficie

assorbente, maggiore sarà la probabilità che il farmaco. Se il farmaco invece viene

metabolizzato prima dell’assorbimento, allora sarà meno probabile che avvenga un’azione

terapeutica.

- Fattori esterni o esogeni = ci sono alcune sostanze, specialmente negli alimenti, che

possono influire o disattivare totalmente l’azione del farmaco, oppure lo possono attivare

eccessivamente. In sintesi, dunque, quando si assumono dei farmaci è importante anche

valutare la dieta: per esempio, durante la somministrazione di alcuni antipertensivi si

sconsiglia l’assunzione del pompelmo, perché ha degli enzimi che possono attivare

eccessivamente il farmaco e quindi piuttosto che ridurre la pressione, la possono

aumentare ulteriormente.

Il rapporto tra il farmaco e la membrana cellulare

Come detto prima, la struttura della membrana cellulare è composta da doppio strato

fosfolipidico. In questo strato, vi sono delle proteine che svolgono la funzione di recettore o di

carrier.

Nel caso del recettore, il farmaco non necessita di entrare nella cellula e agisce a livello

extracellulare.

Nel caso dei carrier, questi aiutano il farmaco ad attraversare la membrana e quindi ad agire,

avendo una risposta intracellulare.

Quindi l’assorbimento di un farmaco dipende anche dalla composizione della membrana cellulare.

Come vengono assorbiti i farmaci in funzione delle loro caratteristiche chim-fisiche

I farmaci possono essere assorbiti attraverso diversi meccanismi di trasporto, tra cui:

- Diffusione semplice = i farmaci si diffondono senza dispendio energetico, in base alla loro

carica e al loro peso molecolare, penetrando nella membrana per poi essere assorbiti. La

diffusione dei farmaci attraverso questa via, però, necessita di una differenza di

concentrazione: il farmaco si sposta dal comparto dove è più concentrato verso il comparto

dove è meno concentrato. Se il farmaco raggiunge un equilibrio, non si può più diffondere

e quindi è necessario attendere che il farmaco raggiunga il sito d’azione o che venga

metabolizzato e poi si ha nuovamente la diffusione.

- Filtrazione = avviene soprattutto per le sostanze idrosolubili, attraverso i pori che sono

presenti sulla membrana

- Diffusione facilitata = si utilizza per sostanze che non sono ionizzate, come il glucosio, che

attraversa la membrana grazie ad un processo di diffusione in combinazione con la

presenza di un carrier.

- Trasporto attivo = si utilizza energia per favorire l’assorbimento di farmaci che sono

particolarmente acidi o basici e che presentano quindi una carica.

- Fagocitosi e Pinocitosi = si utilizzano delle vescicole che permettono il trasporto: il farmaco

viene inglobato all’interno della membrana, viene rilasciato nell’altro compartimento. La

fagocitosi si riferisce a proteine ad alto peso molecolare, la pinocitosi a piccole molecole

con basso peso molecolare. → →

Altro disclaimer: Elettroliti deboli Diffusione semplice; Forma liquida Pinocitosi; Maggiori

→

di 1000 Dalton Fagocitosi/Pinocitosi

La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo

coefficiente di ripartizione

Ciascun farmaco ha un suo coefficiente di ripartizione che gli permette di diffondersi attraverso

una cellula.

Tale coefficiente ha un valore generalmente tra zero e uno, è indica quanto il farmaco è idrofilo ai

liquidi acquosi extra e intra cellulari, e al tempo stesso quanto è lipofilo permettendogli di

distribuirsi in un ambiente lipidico come la matrice delle membrane cellulari.

Questo coefficiente viene valutato considerando un farmaco che si distribuisce in una fase oleosa

e una fase acquosa:

- Se il valore è uguale a uno, allora il farmaco è tendenzialmente lipofilo

- Se il valore è zero, vuol dire che il farmaco è molto idrofilo

DEFINIZIONE: il coefficiente di ripartizione di un farmaco ideale è quel valore compreso fra zero

e uno: cioè è abbastanza idrofilo per poter attraversare le teste idrofile e abbastanza lipofilo

affinché non rimanga intrappolato all’interno della membrana e quindi fra le code.

Di conseguenza, è facile dedurre che un farmaco che ha un coefficiente di ripartizione basso è

escluso dalla fase lipidica, quindi la capacità di attraversare le membrane è trascurabile. Invece, un

farmaco che ha un coefficiente di ripartizione alto è in grado di passare liberamente le barriere

cellulari; mentre i farmaci che hanno coefficienti di ripartizione elevati non si diffondono

facilmente e quindi rimangono intrappolati nella matrice lipidica della membrana cellulare.

La legge della diffusione: la legge di Fick

La legge di Fick indica il flusso molare dei farmaci che attraversano le membrane tramite il

processo di diffusione, quindi senza dispendio energetico. Misura dunque la velocità del passaggio

del farmaco dal compartimento 1 al compartimento 2.

FORMULA = D x (c1-c2) x A / d

D è il coefficiente di diffusione quindi il coefficiente di ripartizione del farmaco

A è l’area della membrana che separa i due compartimenti

d è invece lo spessore della membrana.

QUESTA LEGGE VALE SOLO PER LA DIFFUSIONE SEMPLICE, E QUINDI PER I FARMACI CHE SI

DIFFONDONO PER DIFFUSIONE SEMPLICE.

Una volta che il farmaco è stato assorbito, questo si trova all’interno della circolazione sistemica.

Se noi volessimo descrivere l’andamento temporale della concentrazione del farmaco all’interno

della circolazione sistemica, potremmo rappresentarlo attraverso un diagramma dove vi è la

concentrazione plasmatica in funzione del tempo.

Risparmiando tutte queste supercazzole fisiche, l’ideale per un farmaco è quello di raggiungere

una concentrazione massimo, svolgere la sua funzione nel sito bersaglio e poi ridurre la sua

concentrazione fino alla sua completa eliminazione o metabolizzazione.

Che cos’è la BIODISPONIBILITA’ E COME SI CALCOLA ( il segno <= indica minore o

uguale)

Si definisce BIODISPONIBILITA’ la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la

circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via.

A seconda delle vie di somministrazione, abbiamo delle percentuali:

- Endovenosa 100%

- Intramuscolare <=100%

- Sottocutanea <=100%

- Orale <100%

- Rettale <100%

- Inalatoria <100%

- Transdermica <=100%

Che cos’è la FINESTRA TERAPEUTICA

Un concetto molto importante della farmacocinetica è la finestra terapeutica. La finestra

terapeutica è la concentrazione e il tempo di un farmaco all’interno del quale il farmaco ha

un’azione terapeutica. La finestra terapeutica la ricaviamo prendendo come riferimento il 50%

della concentrazione plasmatica, riferita al 100%, quindi è il 50% della concentrazione

plasmatica del farmaco al tempo uno, e la concentrazione del farmaco che si dimezza nel tempo.

Ovviamente il farmaco avrà il massimo della sua efficacia quando avrà una concentrazione

ematica del 100%, quindi avrà un effetto terapeutico che inizia da un tempo A, dove si ha una

concentrazione ematica del 50%, fino al tempo B, dove la concentrazione del farmaco si è

dimezzata al 50%.

Quindi all’interno di questo intervallo sicuramente il farmaco avrà avuto un suo effetto

terapeutico.

Se invece si trova un tempo inferiore al tempo A, c’è una maggiore probabilità che il farmaco non

abbia avuto un effetto terapeutico: quindi affinché un farmaco abbia un effetto terapeutico è

necessaria una concentrazione terapeutica e anche un tempo terapeutico, motivo per cui un

medico prescrive una determinata concentrazione di farmaco accompagnata ad un determinato

lasso di tempo.

La concentrazione, per manifestare l’effetto, deve sempre rimanere nell’intervallo che va dal

tempo A al tempo B. Nel caso in cui la concentrazione è inferiore ad A, non avrà raggiunto il suo

sito d’azione o comunque è bassa la probabilità; nel caso in cui la concentrazione supera il

tempo B, questa riduce il suo dosaggio del 50%, quindi all’interno della circolazione plasmatica si

riduce anche l’effetto terapeutico del farmaco

Ciascun farmaco ha un proprio effetto terapeutico all’interno della propria finestra terapeutica.

Il tempo presente prima della durata d’azione del farmaco è un periodo che viene definito come

periodo di latenza: l’effetto del farmaco qui non si può ancora manifestare, quando invece

raggiunge il tempo 1 si ha l’insorgenza dell’effetto. Ciò significa che la concentrazione del farmaco

è ottimale e quindi si può manifestare l’effetto terapeutico. Man mano che aumenta la

concentrazione ematica, il farmaco aumenta il suo effetto fino ad avere un effetto massimo oltre il

quale non si può manifestare un’ulteriore efficacia, perché tutti i siti sono saturi e quindi il farmaco

viene poi metabolizzato. Di conseguenza, si ridurrà anche la sua concentrazione ematica, fino a

quando questo non avrà un’ulteriore effetto.

Possiamo dunque dedurre da questi ragionamenti e da queste informazioni che, un paziente dove

si accumulano gli effetti tossici, è un paziente a cui bisogna sospendere immediatamente la

terapia; si aspetta che il paziente metabolizzi il farmaco e quindi si somministra nuovamente,

oppure vengono effettuate nuovamente le analisi ematiche per verificare la presenza di farmaco

nel sangue o meno.

Che cos’è la DISTRIBUZIONE di un farmaco

La fase successiva all’assorbimento dei farmaci è la distribuzione del farmaco.

E’ la fase durante la quale il farmaco si diffonde attraverso il plasma nei vari compartimenti

tissutali, raggiugendo il sito d’azione.

Quando il farmaco è in circolo non viaggia liberamente all’interno della circolazione, ma si serve di

una proteina: l’albumina. Quest’ultima è una proteina plasmatica che serve a regolare la pressione

oncotica e anche per legare i farmaci e quindi trasportarli in circolo.

Generalmente un dosaggio di albumina viene somministrato per i pazienti anemici. Nel caso in cui

vi sia una disfunzione di albumina, è facile dedurre che i farmaci che vengono assunti non avranno

un grande effetto terapeutico. Quindi soltanto la QUOTA LIBERA, cioè le molecole non legate alle

proteine plasmatiche, saranno in grado di abbandonare il compartimento plasmatico e distribuirsi

nei tessuti.

L’albumina dunque viene somministrata nei pazienti che non riescono a sintetizzarla, ma

soprattutto in pazienti in cui alcune terapie non funzionano; quindi, uno dei parametri che viene

valutato in pazienti che non rispondono alle terapie farmacologiche è l’albumina.

Un farmaco che si distribuisce nel sito, non deve essere legato all’albumina ma deve essere scisso

grazie all’effetto di enzimi che sono deputati proprio a questa funzione con l’albumina o con la

alfoglicoproteina. Ci sono, infine, diverse cause che possono determinare un accumulo di un

farmaco nella circolazione sanguigna, come per esempio una disfunzione enzimatica, dovuta ad

una carenza di albumina.

Il farmaco si distribuisce in liquidi che possono essere corporei, quindi prevalentemente il plasma,

fluidi extracellulari e fluidi intracellulari.

- Il plasma rappresenta circa il 4,5% del peso corporeo

- I fluidi extracellulari comprendono: fluido interstiziale 16% e linfa 1,2%

- Liquidi intracellulari 30-40% sono la somma di tutti i liquidi delle cellule

- Fluidi transcellulari 2,5% comprendono fluidi cerebrospinale, intraoculare, peritoneale,

pleurale e sinoviale.

I fluidi sono importanti per la distribuzione dei farmaci perché se vogliamo sapere se un farmaco si

distribuisce o meno, noi andremo a valutare un valore chiamato VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEL

FARMACO.

VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEL FARMACO

E’ il volume apparente nel quale è disciolto il farmaco, indica la distribuzione del farmaco

nell’organismo ed è influenzato dalla capacità del farmaco di attraversare le membrane biologiche

e quindi è influenzato da: grado di ionizzazione, liposolubilità e peso molecolare.

E’ un valore fittizio, che può raggiungere anche 200 litri, che è impossibile in un organismo, ma

questo volume viene preso come riferimento per avere un’idea di come il farmaco si è distribuito

nell’organismo. Il volume di distribuzione non deve necessariamente corrispondere ad uno spazio

anatomico definito, infatti alcuni farmaci hanno un volume di distribuzione che supera di gran

lunga il volume dei liquidi corporei ciò a causa del loro elevato legame ai tessuti.

FORMULA: Vd = Q / Cp

Il volume di distribuzione quindi dipende da tante variabili; ciò significa che se è un farmaco è nella

sua forma eccessivamente acida o basica, non riuscir&ag