Appunti completi del corso di Oncologia medica

LE LESIONI NON TARGET:

-​ Lesioni non misurabili

-​ Lesioni misurabili che non sono state scelte come lesioni target

-​ Lesioni che possono essere, ma non definitivamente, delle metastasi

-​ Lesioni non misurabili

-​ Aspetti non adatti per misurazioni ripetute e accurate (es. ascite, versamento

pleurico, malattia infiammatoria del seno, lesioni cistiche, ossee e cerebrali)

Lesioni non target verranno comunque registrate e valutate qualitativamente in futuro

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PET (TOMOGRAFIA A EMISSIONE DI POSITRONI):

-​ Tecnica diagnostica di medicina nucleare che utilizza un meccanismo di imaging

all’avanguardia: viene iniettata una sostanza radioattiva legata a una sostanza

bioattiva (es. glucosio), la quale verrà presto assorbita da un eventuale massa

tumorale, dato il suo metabolismo fuori dalla normalità

-​ Utilizzato anche nella diagnosi di tumore alla prostata (PET TC CON PSMA): si

sfrutta la presenza di PSMA, proteina presente nelle cellule tumorali prostatiche

-​ Molto utilizzata è anche la PET con gallio, per individuare principalmente tumori

neuroendocrini

LA CHEMIOTERAPIA:

-​ L’approccio terapeutico in ambito oncologico è cambiato molto nel corso degli anni

-​ La terapia più famosa è senza dubbio la “chemioterapia”, che si basa sull’uso di un

farmaco che agisce interferendo sulle modalità di replicazione delle cellule

-​ La scoperta della chemioterapia è stata puramente casuale: risale all’ottocento, in

seguito al bombardamento di alcune navi attraccate al porto di Napoli e Bari, che

aveva causato l’emissione di una “mostarda azotata”, una miscela di gas che aveva

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causato gravi danni nei marinai che erano stati esposti e a chi era entrato in contatto

con le acque contaminate = morte per neutropenia

Le scoperte legate a questo tragico incidente vennero impiegate nel trattamento di

patologie neoplastiche, tra cui le leucemie

-​ La chemioterapia interferisce sul ciclo cellulare: si tratta quindi di un trattamento

a-specifico indirizzato verso le cellule tumorali, caratterizzate appunto da mitosi più

frequenti (da qui derivano anche i suoi effetti collaterali come l’alopecia: le cellule dei

bulbi piliferi presentano infatti un’intensa attività proliferativa, fortemente intaccate

sono anche le cellule della cute e del tessuto emopoietico)

I PRINCIPALI FARMACI CHEMIOTERAPICI:

1)​ FARMACI ALCHILANTI:

-​ Composti polifunzionali che agiscono a livello del DNA, formano dei legami

covalenti che alterano la sua struttura

-​ La loro citotossicità deriva dalla alchilazione, un processo bifunzionale in cui

si osserva:

●​ Intercambio delle basi azotate (guanina) da parte del farmaco stesso

(interferenza con la replicazione/trascrizione del DNA in RNA)

●​ Interruzione della doppia elica

-​ Causano una rottura diretta del DNA o ne determinano alterazioni in termini

funzionali

2)​ ANTIMETABOLITI:

-​ Normalmente i metaboliti si trovano in vie metaboliche ma questi metaboliti

sono atipici e vanno a bloccare una catena metabolica

-​ Sostituzione dei metaboliti nelle molecole chiave della replicazione del

DNA/RNA, compromettendone così la funzione = competizione con i

metaboliti nei siti catalitici degli enzimi chiave

3)​ ANTIBIOTICI CITOTOSSICI:

-​ Agenti polifunzionali il cui meccanismo principale è legare direttamente il

DNA, causando la rottura dell'elica e compromettendo la sintesi del DNA e

dell'RNA

-​ Altri meccanismi:

●​ Formazione di radicali liberi

●​ Chelazione di metalli importanti

●​ Inibizione della topoisomerasi II

-​ Non dovrebbero essere somministrati insieme alla chemioterapia, per non

dare effetti di tossicità troppo elevata

-​ L’enzima Topoisomerasi viene inibito dalla doxorubicina, la quale blocca la

divisione del DNA

-​ La Dactinomicina si interpone tra guanina e citosina e in questo modo blocca

la sintesi delle proteine tumorali

-​ La Bleomicina agisce un danno diretto sulle catene del DNA

-​ I PROBLEMI DELLA TERAPIA MEDICA:

●​ Scarsa o assente selettività di azione

●​ Carico tumorale

●​ Eterogeneità delle popolazioni cellulari

●​ Resistenza 13

4)​ FARMACI CHEMIOTERAPICI DI ORIGINE VEGETALE:

-​ Alcuni farmaci chemioterapici sono derivati dei vegetali (es. Vinca), e sono in

grado di inibire la formazione dei microtubuli (componenti che permettono

l’allontanamento delle due copie del DNA): si tratta quindi di un meccanismo

che impedisce alla cellula in divisione di raggiungere l’anafase

-​ I taxani sono farmaci derivati dal tasso che determinano un “freez” dei

microtubuli, i quali si dissolvono impedendo la duplicazione cellulare

5)​ FARMACI DERIVATI DEL PLATINO: si legano al DNA delle cellule tumorali,

causando danni che impediscono la loro divisione e ne provocano la morte

GLI EFFETTI AVVERSI DELLA CHEMIOTERAPIA:

-​ La chemioterapia, come tutti gli altri farmaci, presentano degli effetti avversi: il più

famoso è quello di causare alopecia (si tratta tuttavia di una caratteristiche che non

accomuna tutti i farmaci chemioterapici), importanti sono anche gli effetti di

cardiotossicità e nefrotossicità

-​ Ė importante ricordare che gli effetti avversi sono molto soggettivi (livelli di tolleranza

differenti tra pazienti)

-​ La CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) classifica gli effetti

collaterali secondo 5 gradi di tossicità:

1)​ 0 = assenza di tossicità

2)​ 1 = leggera tossicità

3)​ 2 = tossicità moderata con necessità di un piccolo intervento terapeutico

4)​ 3 = tossicità media, ma che non porta a rischio di morte

5)​ 4 = tossicità che mette a rischio la vita

6)​ 5 = morte per evento avverso

LA MUCOSITE:

-​ La mucosite è un effetto avverso tipico di alcuni farmaci chemioterapici (es.

Fluorodine), soprattutto se associati a radioterapia

-​ Si tratta di una condizione in cui l’integrità dell’endotelio viene compromessa, con la

comparsa di ulcere, sanguinamento, possibili infezioni e afte: può impattare

significativamente sulla vita del paziente, dando origine ad un circolo vizioso in cui il

paziente si alimenta meno a causa del dolore provato durante l’alimentazione

-​ Gradi di gravità secondo la CTCAE:

1)​ Grado 1 = afte che non interferiscono con l'alimentazione

2)​ Grado 2 = afte che intaccano l’alimentazione in modo marginale

3)​ Grado 3 = afte il cui dolore interferisce con alimentazione in modo moderato

4)​ Grado 4 = il paziente non si alimenta per il dolore che prova

5)​ Grado 5 = morte

-​ La valutazione del rischio di mucosite si basa su:

●​ Igiene orale basale

●​ Stato nutrizionale

●​ Fumo (irritazione cronica dei tessuti)

●​ Età

●​ Sesso femminile

●​ Tipo di trattamento eseguito e dosaggio dei farmaci e radioterapia

concomitante 14

-​ Non ci sono cure vere e proprie per la mucosite (aiuta però la somministrazione di

fattori di crescita midollari, risciacqui con vitamina A e crioterapia) e l’unica possibilità

è la prevenzione tramite una buona igiene orale, le cure dentali pre-terapia

(soprattutto in caso di radiografia concomitante) ed evitare fumo e alcol

NAUSEA E VOMITO:

-​ La nausea e il vomito partono dall’attivazione di processi che possono partire sia a

livello centrale che periferico:

a)​ Le cellule cromaffini poste a livello dell’apparato gastroenterico rilasciano

serotonina, che attiva il centro del vomito

b)​ Attivazione della Chemoreceptor Trigger Zone (in cui sono presenti recettori

dopaminergici, recettori NK e rH receptors), che determina la nascita del

senso di nausea e vomito

-​ La nausea e il vomito legati alla chemioterapia si classificano in tre tipologie, in base

al momento di comparsa:

1)​ Forma acuta: nausea e vomito si presentano nelle prime 24 h dopo la terapia

2)​ Forma ritardata: nausea e vomito dopo 2-5 giorni dalla terapia

3)​ Nausea anticipatoria: meccanismo diverso che si origina da un riflesso indotto

dalla corteccia cerebrale, che causa la stimolazione della Chemoreceptor

Trigger Zone: si tratta quindi di un evento legato alla memoria e alla

percezione, non dalla terapia in sé e che quindi va trattato in modo diverso

(es. non con antiemetici ma con ansiolitici)

LA CARDIOTOSSICITÀ:

-​ La chemioterapia (specialmente le antracicline) può causare danno a livello delle

miofibrille cardiache

-​ A causa di questa possibilità, il paziente in trattamento con antracicline viene

sottoposto a un controllo regolare con ECG e rilevazione dei marcatori sanguigni

-​ Attenzione alle antracicline, farmaci che tendono ad accumularsi nel corpo (es.

quando i livelli di doxorubicina si alzano sopra i 400 ml/m2, c’è un aumento

significativo del rischio di scompenso cardiaco)

TOSSICITA NEFROLOGICA:

-​ Effetto tipico dei derivati del platino, i quali vengono assorbiti nelle cellule del tubulo

renale, a livello delle quali possono determinare danni importanti

-​ La somministrazione dei derivati del platino è sempre accompagnata da

un’importante reidratazione endovenosa (almeno 2 l di fisiologica con sali), per

evitare che assorbimento del platino sia rilevante

NEUTROPENIA:

-​ Si tratta di un effetto della chemioterapia che si sviluppa a livello di un tessuto in

rapida replicazione (es. midollo osseo) e che espone il paziente a un importante

rischio infettivo = è presente infatti un limite sotto il quale non è possibile la

somministrazione della terapia (neutrofili< 500 cellule/microlitro)

-​ La terapia oncologica espone a un abbassamento standard dei neutrofili (dopo la

somministrazione si determina il punto minimo di neutrofili: il “punto di nadir”)

-​ Regole: 15

a)​ In caso di rischio di neutropenia febbrile è raccomandata una profilassi con

fattori di crescita midollare (somministrati per via sottocutanea), in modo tale

da rispondere più rapidamente alla carenza di neutrofili = i fattori di crescita

sono usati soprattutto negli anziani (pazienti che presentano un rischio molto

maggiore)

b)​ La ciclicità della terapia è determinata dalla possibilità che tra un ciclo e l'altro

ci sia un ritorno ematopoietico (ossia il raggiungimento di livelli normali di

neutrofili)

NEUROTOSSICITÀ:

-​ La chemioterapia può causare danni a livello neurologico, di cui molte alterazioni

funzionali non sono ancora ben conosciute

-​ Gli effetti possono essere diversi e possono riguardare sia la sfera motoria che

sensoriale, determinando grandi ripercussioni sulla qualità di vita dei pazienti