Appunti completi del corso di Chimica organica

SINTESI DERIVATI ACIDI CARBOSSILICI

Ripresa lezione precedente

Come si può vedere dall’immagine il primo composto scritto è un derivato dell’acido carbossilico

dove x può essere OH, Cl e formare un alogenuro acilico, OR (gruppo alcolico) e formare un estere,

NH2-R e formare una ammide, S-R e formare un tioestere, oppure semplicemente un anidride.

Il meccanismo di reazione per effettuare la sostituzione è:

1. Nucleofilo entrante si lega al carbonio carbonilico, il doppio legame si sposta;

2. Si forma un intermedio di reazione che ha sia x che è il nucleofilo che deve uscire sia R che è

il gruppo entrante;

3. Si riforma il doppio legame dell'ossigeno cioè la carica negativa sull’ossigeno torna dal

carbonio all’ossigeno;

4. X cioè il gruppo uscente esce e quindi si forma il nuovo derivato.

La condizione necessaria affinché questo tipo di reazione avvenga è che il gruppo uscente deve essere

un nucleofilo più debole del nucleofilo che entra così che X non possa fare l’attacco e rientrare

all’interno del composto per ripristinare quello iniziale; infatti se X è un nucleofilo forte non può

uscire.

Per capire se un nucleofilo è uscente oppure no si osserva la scala di reattività (vedi immagine

sottostante) per avere un buon gruppo uscente cioè cattivo nucleofilo quest’ultimo deve essere poco

basico.

Per capire se il gruppo uscente è basico oppure no si osserva il “pKa”, cioè più esso è alto più il

composto è basico.

ESEMPIO RIPRESO DALL’IMMAGINE PRECEDENTE

Nell’alogenuro alchilico il gruppo uscente è Cl-, che ha un carattere acido abbastanza forte, quindi

sarà una base coniugata debole e di conseguenza è un buon gruppo uscente.

Se facciamo reagire l’anidride con un tiolo, essa si converte in tioestere.

N.B. Nella scala di conversione si può andare solo dall’alto verso il basso, mai il contrario; quindi

per esempio io posso convertire un estere in un ammide ma non il contrario; infatti

se dovessimo convertire un ammide in un estere dovremmo far uscire NH2 che è una base molto più

forte rispetto all OR, cioè l’alcolato, ma come nucleofilo reagirebbe prima quello delle ammidi

perchè migliore rispetto all’altro.

Inoltre se si provasse a convertire dal basso verso l’alto si riotterrebbe il reagente di partenza.

Sintesi derivati acidi carbossilici

1 Sintesi di alogeni acilici

Può avvenire a partire da un acido con cloruro di tionile e può essere fatto solo in laboratorio dove in

questo caso si converte da acido ad alogenuro acilico, anche se il primo è più reattivo del secondo; ciò

accade perché tramite il cloruro di tionile stiamo fornendo una energia sufficiente per far avvenire la

reazione e convertirlo in un composto più reattivo.

Quindi può accadere che per alcune reazioni si possa convertire un composto da uno meno reattivo a

più reattivo.

2 Sintesi di anidridi (acide)

Tramite questo meccanismo si possono produrre anidridi simmetriche, cioè 2 molecole

identiche da dx a sx che sono derivate dall'unione di 2 molecole di acido; l’unico modo per

effettuare ciò è tramite disidratazione e calore; quindi si scalda il composto, si unisce l’acqua, si

mette l’agente disidratante e una volta fatto ciò si ha la condensazione dell'acido con

eliminazione di acqua. L’agente disidratante serve per fare in modo di sequestrare l'acqua che si

forma, perché se la lasciamo si riforma l’acido.

Un ulteriore esempio di reazione è quella tra un alogenuro e un acido, in cui entra il gruppo entrante

dell'acido ed esce dall'alogenuro il cloro, in modo da formare anidridi asimmetriche.

3 Sintesi degli esteri

Si può fare a partire da un acido carbossilico (base forte) con l’alogenuro alchilico formando un

estere.

Può essere effettuata tramite esterificazione di Fisher, mescolando acido carbossilico con alcol tramite

catalisi acida formando un estere e acqua. Il gruppo uscente è OH e al suo posto entra il gruppo

alcolico RO. L’acqua viene formata ed esce fuori perché OH- è una base forte e non potrebbe uscire

dalla reazione, quindi esce l’acqua grazie alla catalisi acida la quale favorisce anche il carattere

elettrofilo del carbonile.

Meccanismo di reazione esterificazione di Fisher

La reazione è una sostituzione in quanto abbiamo sostituito le molecole attorno al doppio legame, ma

il resto è rimasto tutto uguale.

1. Legame di H+ con il gruppo carbonilico dell’acido carbossilico;

2. L’alcol come nucleofilo attacca il carbonio del gruppo carbonilico formando un

intermedio tetraedrico.

3. Il gruppo OH dell’acido si scinde liberando una molecola di acqua;

4. L’ossigeno del gruppo carbonilico si lega all’alcol formando un estere.

L’acqua si forma perché si uniscono il gruppo idrossido OH- dell’acido (che non sarebbe potuto uscire

così in quanto è una base troppo forte) e l’atomo di idrogeno H+ proveniente dell’alcool. Se l'acqua

non viene rimossa, la reazione potrebbe invertire il suo corso riformando i reagenti . Rimuovendo

continuamente l'acqua, l'equilibrio chimico si sposterà verso i prodotti, favorendo la formazione

dell'estere, per cui grazie alla rimozione dell’acqua la reazione è all’equilibrio.

Applicazione in medicina degli esteri

Gli esteri vengono utilizzati come profarmaci che hanno interazione con i recettori tramite i gruppi

carbossilici; questi ultimi a PH fisiologico sono dei carbossilati carichi negativamente e non possono

passare la membrana, quindi si può favorire il passaggio di queste molecole attraverso la membrana

schermando il gruppo carbossilico, cioè esterificandolo e aggiungendo un alcool, così diventa

insolubile e viene assorbito meglio in quanto viene schermata la carica negativa e la molecola può

passare in modo passivo nella membrana ed entrare nelle cellule e nei tessuti.

Una volta entrato nelle cellule ci sono gli esterasi, cioè enzimi che hanno il ruolo di idrolizzare gli

esteri: rimuovono il gruppo alcolico e lasciano il gruppo carbossilico libero, quindi il farmaco diventa

attivo e infatti quando l’estere viene rimosso il farmaco ha attività farmacologica.

ESEMPI DI ESTERI UTILIZZATI COME FARMACI

Farmaci antivirali in cui rimuovendo l’estere ho la molecola attiva. Una cosa simile avviene per i

farmaci contro il parkinson (L DOPA), in cui ho un estere metilico che entra a livello del cervelletto e

successivamente viene convertito in L DOPA e agisce per i sintomi. Per molti farmaci si usano esteri

etilici o derivati da acidi grassi raramente esteri metilici, perchè quando si rimuove il gruppo metilico

si forma l'alcol metilico che è tossico.

Quando i farmaci hanno gruppi alcolici possono essere sfruttati nello stesso modo degli acidi

carbossilici perchè se si lega l’acido carbossilico al gruppo alcolico di una molecola si forma sempre

un estere.

Lattoni

I lattoni sono esteri ciclici, infatti se si ha un acido carbossilico con almeno 4 atomi di carbonio, lui

ciclizza e forma un estere intracatena ciclico chiamato lattone. Il gruppo OH reagisce con un gruppo

carbossilico ed in questo modo si forma una molecola con tensioni di legame non troppo elevate che

la rendono più stabile

Formazione tioesteri

I tioesteri sono composti dati da unione di acido carbossilico con il tiolo ed il meccanismo è lo

stesso della esterificazione di Fisher, ma al posto che esserci OH c’è SH; la reazione avviene

sempre con catalisi acida e in laboratorio.

I tioesteri sono importanti nel metabolismo delle cellule perché sono composti energetici e servono

per convertire negli altri derivati degli acidi carbossilici attraverso “l’acetil coenzima A”, che è un

tioestere che deriva da una vitamina. La parte attiva è della molecola è COa-SH in cui l’SH è il tiolo

attivo che può fare le reazioni di sostituzione ed una volta che abbiamo legato al tiolo il coenzima a

ottengo la formula abbreviata dell’acetil coenzima A.

L’acetil coenzima A viene utilizzato come trasportatore dei gruppi acetili con 2 atomi di carbonio ma

anche per gli acili, quindi con più atomi di carbonio infine può essere utilizzato per reazioni di

sostituzione. Infatti se si ha un nucleofilo entrante lo si può convertire per produrre il coenzima A,

cioè esce SH ed entra il nuovo nucleofilo convertendo un derivato in un altro.

Reazioni acidi carbossilici e derivati

N.B. Il meccanismo è lo stesso per tutte le reazioni

1. Attacco del nucleofilo come gruppo entrante;

2 Formazione intermedio di reazione;

3 Uscita gruppo uscente.

1 Alogenuri acilici

Con acqua forma un acido: il gruppo entrante dell’acqua è OH il gruppo uscente è il tiolo.

Con acido forma un anidride: gruppo entrante dell’anidride è ROO-, gruppo uscente il

cloro. Con alcool si forma l’estere: gruppo entrante dell’alcol è R-O, uscente il cloro.

Con ammina si forma l’ammide: gruppo entrante NH3, gruppo uscente il cloro con ovviamente la

perdita di 1 idrogeno perché quest’ultimo può fare solo 3 legami e non 4.

2 Anidridi

Con acqua si forma un acido: gruppo entrante dell’acqua è OH, uscente RCO

Con alcol si forma un estere: gruppo entrante dell'alcol RO, uscente il gruppo ossidrile OH legato al

carbonio dell’anidride

Con ammoniaca si forma una ammide: entra NH3, esce il gruppo OH legato al carbonio dell’anidride

visto che nell’organismo le anidridi non sono presenti e quindi utilizza anidridi miste o acilifosfati

che sono stati creati tramite l’unione di acido carbossilico e acido fosforico (il prof sottolinea che poi

questo argomento verrà ripreso in biochimica 1 )

3 Esteri

Con acqua avviene una reazione di saponificazione (perchè stata vista nella produzione di saponi che

sono sali di acidi grassi), cioè idrolisi che deve essere catalizzata in modo basico e durante la

reazione si forma l’acido, ma essendo in ambiente basico l’acido esce subito e si forma il

carbossilato.

Con ammina primaria/ammoniaca e si forma una ammide

N.B.il prof ricorda che la reazione tra ammina e acido forma un sale

La conversione degli esteri in ammidi è importante perché l’organismo la utilizza per formare il

legame peptidico.

Una reazione particolare degli esteri è quella di condensazione con un altro estere in presenza di una

base e in assenza di acqua (vedi condensazione di Claisen), che prevede l’allungamento della catena

carboniosa importan