Appunti di Chimica farmaceutica

Tripanosomi

Parassiti emoflagellati che causano nell'uomo:

Tripanosomiasi americana o malattia di Chagas Tripanosomiasi africana o malattia del sonno Parassita T. cruzi T. brucei Vettore Cimice Mosca tze-tze Sintomi Lesioni cardiache e tratto digestivo, perdita di peso, morte Fase I: cefalea, dolori articolazioniFase II: confusione mentale, disturbi extrapiramidali, coma, morte Farmaci Nifurtimox benznidazolo MelarsoproloEflornitinaSuraminapentamidina

Altri antiprototozoari

Molta efficaci nella fase acuta, meno nella fase cronica

FARMACI PER LE TRIPANOSOMIASI

I tripanosomi sono protozoi flagellati patogeni per l'uomo e per gli animali- Trypanosoma cruzi → tripanosomiasi americana o morbo di Chagas- Trypanosoma brucei gambiesis → tripanosomiasi africana o malattia del sonnoI farmaci utilizzati per le due forme sono diversi

Farmaci per il morbo di Chagas

NifurtimoxBenznidazoloEntrambi molto attivi sulla fase acuta della malattia, meno sulla forma cronica

Morbo di Chagas

È una tropanosomiasi devastante molto diffusa tra le popolazioni dell'America Latina.Inizia con una fase acuta, con sintomi comuni ad altre malattie parassitarie e può risolversi spontaneamente.Nel 40% degli individui dopo circa 2 mesi riappare in forma cronica che determina gravi lesioni cardiache e del tratto digestivo, che possono essere fatali.

La principale via di diffusione è tramite insetti vettori della famiglia Reduviidae noti come killer bugs.L'insetto (cimice triatomina) diventa infetto succhiando il sangue di un mammifero infetto e rilascia il protozoo non solo tramite puntura, ma rilasciando feci infette su ferite o sulle mucose dell'ospite

Tripanosomi

Parassiti emoflagellati che causano nell'uomo:

Tripanosomiasi americana o malattia di Chagas Tripanosomiasi africana o malattia del sonno Parassita T. cruzi T. brucei Vettore Cimice Mosca tze-tze Sintomi Lesioni cardiache e tratto digestivo, perdita di peso, morte Fase I: cefalea, dolori articolazioniFase II: confusione mentale, disturbi extrapiramidali, coma, morte Farmaci Nifurtimox benznidazolo Melarsoprolo Eflornitina Suramina pentamidina

Altri antiprototozoi

molto efficaci nella fase acuta, meno nella fase cronica

FARMACI PER LE TRIPANOSOMIASI

I tripanosomi sono protozoi flagellati patogeni per l'uomo e per gli animali

• Trypanosoma cruzi
• Trypanosoma brucei gambiengis

I farmaci utilizzati per le due forme sono diversi

Farmaci per il morbo di Chagas

Nifurtimox Benznidazolo

Entrambi molto attivi sulla fase acuta della malattia, meno sulla forma cronica

Morbo di Chagas

È una tropanosomiasi devastante molto diffusa tra le popolazioni dell'America Latina. Inizia con una fase acuta, con sintomi comuni ad altre malattie parassitarie e può risolversi spontaneamente. Nel 40% degli individui dopo circa 2 mesi riappare in forma cronica che determina gravi lesioni cardiache e del tratto digestivo, che possono essere fatali.

La principale via di diffusione è tramite insetti vettori della famiglia Reduviidae noti come killer bugs.

L'insetto (cimice triatomina) diventa infetto succhiando il sangue di un mammifero infetto e rilascia il protozoo non solo tramite puntura, ma rilasciando feci infette su ferite o sulle mucose dell'ospite

Nifurtimox e Benznidazolo

Meccanismo di azione

• si basa sulla formazione di ROS e/o di metaboliti elettrofili dannosi per il protozoo.
• il gruppo nitrodi entrambi i farmaci viene ridotto da una nitro-reduttasi cellulare

Per il nifurtimox

Per il benznidazolo

Metabolita fortemente elettrofilo

Meccanismo d’azione

• Nifurtimox: perdita di un elettrone ROS

• Benznidazolo: genera ROS, ma in più genera specie fortemente alchilanti

Legame covalente a macromolecole biologiche

Il nifurtimox è l’unico farmaco usato sia per le forme acute sia per le croniche. poco efficace farmaco mal tollerato

Effetti secondari: nausea, vomito, dolori addominali, tossicità verso il SNC e anche sul SN periferico.

Resistenza Dovuta a diminuita espressione della nitroreduttasi Resistenza crociata con tutti i nitroderivati

Sintesi nifurtimox

Nifurtimox

Farmaci per il trattamento della malattia del sonno

Sono stati introdotti quasi tutti in terapia più di 50 anni fa. Melarsopolo e eflornitina passano la BEE e sono efficaci nello stadio meningo-encefalico della malattiaSuramina e pentamidina sono utili solo nello stadio iniziale o nella profilassi.

MelarsopoloEflornitinaSuramina

Farmaci per il trattamento della malattia del sonno: Suramina

Farmaco di prima scelta nel trattamento delle prime fasi della malattia.Recentemente si è scoperto che ha anche azione profilattica.

A pH fisiologico i gruppi solfonici sono salificati ed il farmaco non arriva nel SNC, per cui non può essere utilizzato per trattare lo stadio meningoencefalico della malattia.

Meccanismo di azione: non del tutto noto, inibisce comunque enzimi fondamentaliper la sopravvivenza del protozoo, tra cui chinasi e deidrogenasi.Inibisce la DHFR e la timidina chinasi.

Si usa come sale sodico, solubile in acqua, ma poco assorbito per via orale, per cui si somministra EV.

Molti effetti secondari tra cui nausea, vomito e astenia.

Suramina

Farmaci per il trattamento della malattia del sonno: Pentamidina

Altro farmaco di prima scelta. Le funzioni amidiniche sono protonate a pH fisiologico. Non passa la BEE. Meccanismo d'azione non completamente noto e comunque multiplo. Forse inibisce la topoisomerasi II. Nella cellula può caricarsi positivamente e reagire con cariche acide (DNA, RNA).

Pentamidina: sintesi

REAZIONE di PINNER

esterificazione dei fissofen

Farmaci per il trattamento della malattia del sonno Melarsoprololo

Contiene As trivalente -> elevata tossicità, riservato solo allo stadio meningoencefalico della patologia. L'As trivalente si lega e inibisce diverse proteine con gruppi tiolici (TIOLO-PRIVANTE). Facile insorgenza di resistenza-Elevata tossicità

Farmaci per il trattamento della malattia del sonno

Eflornitina (difluorometilornitina)

Farmaco più recente (1980)

Attiva sullo stadio meningoencefalico.

E’ un inibitore suicida dell'ornitina decarbossilasi, enzima che catalizza il primo passaggio per la sintesi delle poliamine, la cui mancata sintesi porta a morte del parassita. Agisce anche sull'enzima umano, che però viene rapidamente ripristinato (tossicità selettiva).

Solo l’isomero (-), stereochimicamente correlato all’ornitina, è attivo.

Effetti secondari: anemia, leucopenia e trombocitopenia (meno tossico del melarsoprol)

Eflornitina

Leishmaniosi

Malattia parassitaria trasmessa all’uomo da pappatacio

• Sali organici dell’antimonio (V)
• Amfotericina B
• Pentamidina
• Miltefosina
• Paromomicina

Farmaci per il trattamento della leishmaniosi

Causata da un protozoo intracellulare obbligato, può essere presente in roditori, cani e altri mammiferi.Trasmessa all'uomo dalla zanzara femmina del genere Phlebotomus.In Italia l'infezione umana è rarissima, comune quella ai cani (Liguria ed altre regioni).

Per i cani è stato sviluppato un vaccino. I farmaci utilizzati sono sali organici dell'antimonio pentavalente (Sb(V))Ceppi resistenti

Stibogluconato e meglumina antimoniato

Meccanismo d'azione non noto, elevata tossicità soprattutto ad alte dosi.

Altri farmaci usati la leishmaniosi

• Amfotericina B (V. antimicotici), formulaz. liposomiali che riducono la tossicità
• Pentamidina
• Paronomicina (approvato in India)
• Miltefosina
  • Alchilfosfolipide, studiato come antitumorale.
  • Approvato in India
  • Unico farmaco antileishmania per uso orale
  • Alto costo
  • Elevata tossicità gastrointestinale
  • Teratogeno

Paromomicina

Inibitore sintesi proteica subunità 30S

• Antibiotico amminoglicosidico con buone attività antileishmania
• Farmaco a basso costo e attivo anche contro batteri
• Approvato in India nel 2006

Amebiasi, giardiasi e triconomiasi

Farmaci per il trattamento dell’amebiasi, giardiasi e triconomiasi

Amebiasi

Causata dall’Entamoeba histolytica che invade le pareti intestinali o altre parti del corpo.

Infetta solo l’uomo.

Trasmissione per via orofecale; dissenteria amebica; raramente raggiunge il fegato (ascesso epatico)

Giardiasi

Causata da Giardia lambia >enteriti e diarrea. Diffusione mondiale.

E’ una zoonosi, cioè può essere trasmessa direttamente dall’animale all’uomo.

Approccio più appropriato per amebiasi e giardiasi: igiene e prevenzione.

Triconomiasi

Malattia venerea causata dal Trichomonas vaginalis > vaginite nella donna e meno frequentemente uretrite nell’uomo.

Trasmissione per via sessuale

200 milioni di persone infette

Infezione associata a rischio di contrarre HIV.

Patologia non grave ma molto fastidiosa

Farmaci

Metronidazolo, X = OHTindazolo, X = SO₂Et

Nitazoxanide

• Metronidazolo e tindazolo hanno eccellenti attivita’ contro batteri anaerobi (e.g. C. difficile) e alcuni parassiti (T. vaginalis)
• Nitazoxanide agisce inibendo la piruvato:ferredossina ossidoreduttasi (PFOR), enzima essenziale per il metabolismo energetico del microorganismo anaerobio

Meccanismo d’azione