Tumori: origine e cura

INTRODUZIONE P.2

 - Definizione

-Caratteristiche

-Benignità e malignità

ORIGINE P.3



-Ciclo cellulare e checkpoint

-Agenti cancerogeni

-Mutazioni

-p53,p21,complesso ciclina-CDK

-Rb,E2F

-Morte cellulare e telomerasi

SVILUPPO P.12



-Riproduzione illimitata

-Alterazioni morfologiche

-Alterazioni metabolico-funzionali

-Fibronectina e metastasi

-Anaplasia

-Angiogenesi

-Displasia

-Evoluzione massa tumorale e malignità

-Crescita Gompertziana

PREVENZIONE,DIAGNOSI E CURA P.15



-Stile di vita

-Diagnosi precoce

-TAC

-RMN

-PET

-Adroterapia INTRODUZIONE

2

Un tumore è costituito da una massa di cellule dette, appunto, tumorali o

cancerose, figlie di una singola cellula il cui cariotipo viene alterato da agenti

di varia natura (fisici,chimici o virus).

La cellula in questione, solitamente una cellula somatica,a causa delle varie

mutazioni (geniche o cromosomiche), non rispetta più il normale ciclo di

riproduzione cellulare e si riproduce con elevata velocità. Le varie cellule figlie

conservano le caratteristiche geniche della cellula madre,si riproducono

pertanto anch’esse molto rapidamente e vanno a costituire la massa

tumorale.

Più propriamente si può definire il Tumore come una malattia multifattoriale e

poligenica poiché la sua insorgenza è determinata dall'interazione e dalle

mutazioni di più geni e da fattori di diverso genere(fisico,chimico,virale) tra

cui sono presenti anche fattori di tipo genetico: circa il 5% dei tumori vengono

ricondotti a cause ereditarie, ovvero alla presenza di geni definiti come

“rischiosi” i quali caratterizzano la cosiddetta “predisposizione genetica”

all'insorgenza dei tumori.

Esistono due tipi di tumori: benigni e maligni. I primi, in genere, non

producono effetti gravi e le cellule che li compongono mantengono le funzioni

e le caratteristiche delle cellule “normali” mentre i secondi, chiamati anche

con il nome di cancro,possono produrre effetti molto gravi,in particolar modo

se costituiti da una massa rilevante e le cellule che li costituiscono

possiedono caratteristiche morfologiche e funzionali totalmente alterate.

Un’altra fondamentale differenza sta nel fatto che i tumori maligni hanno la

possibilità di produrre metastasi, ovvero diffusioni di parte della massa

tumorale in tessuti e organi differenti da quello di origine, con conseguenze

spesso molto gravi. ORIGINE

3

Per quanto riguarda l’origine dei tumori, risulta necessario parlare di ciclo

cellulare e checkpoint.

Le fasi del ciclo cellulare sono G1,S,G2,M e G0. Le fasi G1 e G2 si

interpongono tra la fase S, in cui viene effettuata sintesi del DNA, e la fase M

in cui avviene la mitosi. Nella fase G0 invece le cellule bloccano il proprio

ciclo cellulare poiché non idonee alla riproduzione.

I checkpoint assieme con l'inibizione da contatto e l'inibizione densità-

dipendente costituiscono i principali meccanismi di controllo della divisione

cellulare. Il concetto di checkpoint fu introdotto dal premio Nobel per la

fisiologia e medicina Hartwell. Essi sono dei punti di controllo che bloccano la

cellula in fase G0 se si sono verificati dei danni o errori di replicazione per cui

la cellula non rispetta i “parametri” adatti alla riproduzione. I principali

chekpoint sono posti tra la fase G1 e la S,tra G2 e M,nella fase M. Il

checkpoint maggiormente trattato per quanto riguarda l’insorgenza dei tumori

è quello tra G1 ed S. In esso viene controllato che le dimensioni della cellula

siano adeguate e,soprattutto, che non ci siano danni nel DNA. Se la cellula è

“idonea”può proseguire nel ciclo cellulare altrimenti viene bloccata in G0.

4

In alcuni casi però la cellula, nonostante il suo DNA abbia subito mutazioni

continua comunque nel ciclo cellulare senza subire il processo di riparazione

del DNA.

Le mutazioni a carico del DNA possono essere spontanee (ad esempio errori

nella replicazione o deaminazione della citosina) oppure, come detto in

precedenza, indotte da agenti fisici,chimici o virali.

I principali fattori mutageni sono raggi ultravioletti (emanati dal sole),raggi x e

gamma, idrocarburi aromatici policiclici come benzantracene e benzopirene

(prodotti della combustione contenuti ad esempio nel fumo di tabacco, nei cibi

bruciati e nei gas di scarico), aflatossine (prodotte dai funghi) , asbesto o

amianto(presente nel famigerato Ethernit), le ammine (ad esempio l'anilina,

componente le vernici),composti organici contenenti cromo,cadmio,cobalto e

berillio. Benzopirene

Benzoantracene

Anilina

Le aflatossine si formano in particolare

dalle muffe della frutta 5

Di seguito due tabelle elencanti i principali fattori di rischio, la loro

provenienza e gli organi bersaglio. 6

I virus i principali, che sono in maggior parte desossiribovirus ,(o retrovirus)

sono l' Herpes Virus, il Virus di Epstein-Barr(l' EBV) , l' Helicobacter Pylori e

RSV.

EBV può provocare linfoma di Burkitt,carcinoma nasofaringeo,Linfoma di

Hodgkin e mononucleosi infettiva.

L' Helicobacter Pylori si insinua nello stomaco ed è presente in migliaia di

persone nelle quali è per lo più silente ed agisce nell'arco di molti anni. La

sua presenza ha caratterizzato in molti casi l'insorgenza del tumore allo

stomaco.

Nel retrovirus RSV è stato scoperto il gene v-src che è in stretta relazione con

un gene “normale” presente nell'uomo chiamato c-src. Ciò ha fatto

comprendere che il cancro può essere causato da geni cosiddetti “normali”.

Virus di Epstein

Helicobacter Pylori Barr

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Le mutazioni di DNA sono divise in: genomiche,cromosomiche e geniche.

Le prime sono dovute ad errori del processo meiotico e riguardano più

cromosomi. Ne sono un esempio la sindrome di Turner e la Sindrome di

Down (trisomia 21).

Le mutazioni cromosomiche riguardano invece i tipi di geni e il loro numero

sui singoli cromosomi. Tipi di alterazioni a livello cromosomico sono

delezione(eliminazione di geni),traslocazione(scambio di parti tra cromosomi

non omologhi),duplicazione(ripetizione di geni),inversione(rotazione di 180° di

geni).

Le mutazioni geniche posso essere divise in recessive e dominanti.

Nell'uomo e in tutti gli organismi diploidi sono presenti due copie di ogni gene

ovvero due alleli. Se essi sono identici l'individuo è omozigote per quel gene

altrimenti si dice eterozigote. Una mutazione viene definita recessiva se è

necessaria la mutazione di entrambi gli alleli, dominante se si presenta la

mutazione anche di uno solo dei due.

La principale differenza sta nel fatto che le mutazioni dominanti

solitamente(ma non sempre) portano un guadagno di funzione mentre quelle

recessive portano alla perdita di funzione come ad esempio la capacità di

permettere l'espressione di un gene che codifichi per una proteina

fondamentale.

La mutazione di un gene può essere caratterizzata dalle cosiddette mutazioni

puntiformi, le quali interessano poche paia di basi o anche una sola.

Esse possono essere divise in: mutazione di senso (o missense),nonsenso(o

nonsense),mutazione con slittamento di lettura (o frameshift), mutazione

silente.

L'ultima, quella silente, è una mutazione che non comporta cambiamenti

poiché la tripletta modificata codifica per lo stesso amminoacido di quella di

origine.

Con una mutazione di senso invece viene codificato un amminoacido

differente, con conseguenze spesso gravi.

Con una mutazione nonsenso una tripletta che codifica per un amminoacido

diventa un segnale di stop e mette fine alla traduzione, con perdita degli

amminoacidi seguenti che sarebbero stati codificati senza mutazione.

La mutazione frameshift invece è caratterizzata dall'inserzione o dalla

delezione di basi azotate che modificano le triplette e fanno slittare la lettura

durante la traduzione. 8

Un esempio di mutazione genica, importante per quanto riguarda la genesi

dei tumori, è quella del gene p53: esso infatti risulta mutato nella maggior

parte dei tumori maligni e nel più comune dei casi la sua mutazione può

essere indotta dal fumo di sigaretta insieme con altri fattori mutageni.

Risulta fondamentale prima di tutto comprendere la relazione che intercorre

tra le proteine p53 e p21 e il complesso ciclina-Cdk.

Le cicline ,che sono delle proteine, formano un complesso con le Cdk(chinasi

ciclina dipendenti) ,che sono degli enzimi, dando origine appunto al

complesso Ciclina-Cdk. La prima ciclina fu scoperta dal premio Nobel Hunt.

Se è presente un danno nel DNA aumenta la concentrazione della proteina

p53 (un fattore di trascrizione) che è in grado di legarsi,in seguito alla sua

fosforilazione(aggiunta di un gruppo fosfato) al sito regolatore del gene p21 e

di conseguenza ne produce la trascrizione in m-RNA che viene in seguito

tradotto nella proteina p21 che, poichè è un CKI(inibitore delle CDK della

classe CIP ), è a sua volta in grado di legarsi alla Ciclina-Cdk e renderla

inattiva. Essa perciò non favorisce il passaggio alla fase S e la cellula si

blocca nella fase G0. 9

Nel caso in cui però vi sia, in una cellula somatica, il gene che codifica per la

proteina p53 mutato, esso non sarà in grado di legarsi al sito regolatore di

p21 e avverrà l’esatto contrario del processo descritto in precedenza il cui

effetto fondamentale è che la ciclina-Cdk rimane attiva e la cellula può

proseguire il ciclo di riproduzione sebbene essa abbia il DNA danneggiato.

Nei successivi cicli cellulari le cellule figlie continueranno anch’esse a

riprodursi e in circa 4 o più riproduzioni nascerà almeno una cellula tumorale

poiché il gene p53 è un oncosoppressore che ,se mutato, si trasforma in

oncògeno e determina la riproduzione fuori controllo delle cellule con

mutazioni del DNA . 10

Un ruolo simile è svolto dalla proteina Rb(scoperta nei casi di retinoblastoma

ereditario,da cui deriva il nome). Essa impedisce l'avanzamento del ciclo

cellulare quando è defosforilata poiché è in grado di legarsi,insieme con le

proteine p130 e p170, a dei fattori di trascrizione chiamati E2F inibendoli e

impedendo quindi la trascrizione. Quando Rb viene fosforilata da un

complesso ciclina-CDK, si stacca da E2F,il fattore di trascrizione viene reso

attivo e la trascrizione viene effettuata. Se,come accade nei casi di -

retinoblastoma, in una cellula della retina fossero presenti due alleli rb

(mutazione recessiva) , tale cellula non sarebbe in grado di produrre una

proteina Rb funzionante, pertanto essa,o la sua progenie, potrebbe

trasformarsi e divenire potenzialmente una cellula tumorale.

Un ruolo analogo è investito dalla BRCA1 per quanto riguarda il tumore alla

mammella:in questo caso,anche un solo allele mutante, dopo i 50 anni d'età

comporta un rischio di tumore pari a circa il 60%.

In altri casi gli oncogèni possono derivare da proto-oncogèni (ovvero cellule

normali implicate nel controllo di divisione e crescita cellulare) a causa di

mutazioni puntiformi, duplicazione localizzata oppure traslocazione

cromosomica.

Sono definiti oncosoppressori tutti quei geni che in maniera diretta o indiretta

inibiscono il ciclo cellulare ovvero bloccano la cellula in una delle fasi.

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Sono invece chiamati oncogèni (o geni oncògeni) tutti quei geni che inducono

il cancro o che sono coinvolti nelle trasformazioni delle cellule.

Un sistema di prevenzione della cellula stessa è l'apoptosi o morte cellulare

programmata(altro tipo di morte cellulare oltre alla necrosi o “morte violenta”).

Più a lungo vive una cellula e più sono probabili errori di replicazione o

mutazioni geniche che possono portare al cancro. La morte programmata

previene questa possibilità.

Ad ogni replicazione i telomeri (parti terminali e afunzionali dei cromosomi) si

accorciano e quando viene raggiunto un certo valore di lunghezza scatta il

segnale di senescenza che da il via all'apoptosi. Nell'uomo la sequenza

nucleotidica ripetuta nei telomeri è TTAGGG. Alcune cellule(come gametociti

e gametogoni) sono provviste della telomerasi, un enzima in grado di

ricostruire le sequenze telomeriche e impedire così l'apoptosi.

Questa caratteristica non è tipica invece delle cellule somatiche ma si

riscontra nella maggior parte dei casi nelle cellule tumorali che prevengono,

grazie ad essa, la propria morte. 12

SVILUPPO