Esercitazione 1 Modelli di sistemi biologici

Esercitazione 1 - Simulazione di modelli

compartimentali lineari

Dispensa completa per l’esame orale di Modelli di Sistemi Biologici

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Indice

1 Introduzione all’Esercitazione 1 2

2 Richiami teorici essenziali 2

2.1 Quantità, concentrazione e volume . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2.2 Forma di stato e funzione di trasferimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

3 Modello monocompartimentale senza assorbimento 3

3.1 Schema e parametri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

3.2 Equazione differenziale e forma di stato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

3.3 Funzione di trasferimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

4 Risposta al bolo endovenoso 4

4.1 Soluzione analitica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

4.2 Codice MATLAB e grafici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

4.3 Concentrazione iniziale e massima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

5 Risposta al gradino 6

5.1 Equazione e soluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

5.2 Steady-state . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6 Grandezze farmacocinetiche fondamentali 6

6.1 Costante di tempo e tempo di eliminazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6.2 Emivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6.3 AUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6.4 AUMC e MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6.5 Clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

7 Analisi non compartimentale 8

7.1 Senso dell’approccio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1

Esercitazione 1 - Modelli di Sistemi Biologici Orale

7.2 Regola dei trapezi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

7.3 Coda terminale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

7.4 Limiti dell’approccio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

8 Variazione dei parametri 9

8.1 Variazione di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

k

01

8.2 Variazione di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

V

8.3 Variazione della dose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9 Modello monocompartimentale con assorbimento 10

9.1 Schema e parametri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9.2 Costante di assorbimento e biodisponibilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

9.3 Soluzione analitica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

9.4 , e AUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

T C

max max

9.5 Confronto con bolo IV e analisi non compartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10 Modello bicompartimentale: caso C-peptide 12

10.1 Schema e dati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10.2 Risposta biesponenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

10.3 AUC e clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

11 Esperimento ottimo sul modello biesponenziale 13

11.1 Perché serve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

11.2 Funzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

iniezioni_ottime

11.3 Matrice del rumore Σ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

v

11.4 Matrice di sensitività . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

S

11.5 Fisher, covarianza dei parametri e criterio D-ottimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

12 Modello a tre compartimenti 15

12.1 Schema e forma di stato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

12.2 Cancellazione polo-zero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

12.3 AUC, clearance, MRT e volume di distribuzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

13 Dosi ripetute per via endovenosa 16

13.1 Obiettivo della simulazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

13.2 Principio di sovrapposizione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

13.3 Accumulo e regime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

13.4 Concentrazione media al regime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

13.5 Tempo per raggiungere il regime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2

Esercitazione 1 - Modelli di Sistemi Biologici Orale

13.6 Schema terapeutico tra 45 e 55 mg/L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

14 Somministrazioni ripetute per via orale 18

14.1 Perché è diverso dal caso IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

14.2 Biodisponibilità e dose efficace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

14.3 Simulazione MATLAB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

14.4 Concentrazione media al regime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

15 Interpretazione dei grafici 19

15.1 Bolo monocompartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

15.2 Gradino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

15.3 Assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

15.4 Bicompartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

15.5 Tricompartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

15.6 Dosi ripetute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

16 Collegamenti teorici con il corso 20

17 Domande probabili d’orale 20

18 Risposta orale completa 21

19 Errori da evitare 22

20 Mini-scheda finale 23

3

Esercitazione 1 - Modelli di Sistemi Biologici Orale

1 Introduzione all’Esercitazione 1

L’Esercitazione 1 ha come obiettivo la simulazione e l’interpretazione di modelli compartimentali

lineari applicati alla farmacocinetica. Non si tratta soltanto di usare MATLAB per produrre grafici:

l’esercitazione serve a collegare il modello matematico, la funzione di trasferimento, la risposta

impulsiva, la risposta al gradino e le principali grandezze farmacocinetiche misurabili.

La logica generale è:

schema compartimentale bilancio di massa forma di stato funzione di trasferimento risposta tempora

→ → → →

I modelli considerati sono:

• modello monocompartimentale con bolo endovenoso;

• modello monocompartimentale con assorbimento;

• modello bicompartimentale del C-peptide;

• esperimento ottimo per la risposta biesponenziale;

• modello a tre compartimenti;

• dosi ripetute per via endovenosa;

• dosi ripetute per via orale.

Interpretazione

Il filo conduttore dell’esercitazione è capire come cambia la curva di concentrazione quando

cambio la struttura del modello: un compartimento produce una monoesponenziale; l’assorbi-

mento produce una curva che prima cresce e poi decresce; due compartimenti producono una

biesponenziale; tre compartimenti possono produrre una triesponenziale, ma non sempre tutti

i modi sono visibili nell’uscita; dosi ripetute producono accumulo e regime periodico.

2 Richiami teorici essenziali

2.1 Quantità, concentrazione e volume

La variabile di stato principale di un modello compartimentale è la quantità di sostanza presente in

un compartimento: (t) [mg], [pmol],

Q . . .

i

La concentrazione misurabile è ottenuta dividendo la quantità per il volume apparente del comparti-

mento: (t)

Q

i

(t) =

C .

i V i

Se, ad esempio, una dose di 500 mg entra in un compartimento di volume 5 L, la concentrazione

iniziale è: 500

= = 100 mg/L.

C(0) 5

Errore da evitare

Non bisogna confondere quantità e concentrazione. La quantità è massa o moli; la

Q(t)

concentrazione è quantità divisa per volume. Molte formule farmacocinetiche, come AUC

C(t)

e clearance, sono definite sulla concentrazione.

4

Esercitazione 1 - Modelli di Sistemi Biologici Orale

2.2 Forma di stato e funzione di trasferimento

Un modello compartimentale lineare può essere scritto come:

= + = +

ẋ(t) Ax(t) Bu(t), y(t) Cx(t) Du(t).

Nel contesto dell’esercitazione:

• contiene le quantità nei compartimenti;

x(t)

• rappresenta l’ingresso, ad esempio un bolo o un’infusione;

u(t)

• rappresenta la concentrazione osservata;

y(t)

• descrive eliminazioni e scambi tra compartimenti;

A

• indica dove entra la dose;

B

• indica quale compartimento viene misurato;

C

• è generalmente nullo, perché non c’è passaggio diretto istantaneo ingresso-uscita.

D

In MATLAB si usa:

SDL = ss(A,B,C,D);

FDT = tf(SDL);

La funzione di trasferimento è: (s)

Y

=

G(s) .

(s)

U

I suoi poli determinano le costanti di tempo della risposta. La funzione permette di

residue

scomporre la funzione di trasferimento in fratti semplici, utili per ottenere la risposta temporale

come somma di esponenziali.

3 Modello monocompartimentale senza assorbimento

3.1 Schema e parametri

Nel primo modello si considera un unico compartimento centrale. Il farmaco entra tramite bolo

endovenoso e viene eliminato verso l’esterno con costante .

k 01

I dati sono: −1

= 5 L, = 1.2 h = 500 mg.

V k , D

1 01

I simboli principali sono:

Simbolo Significato Unità

(t) quantità nel compartimento centrale mg

Q 1

(t) concentrazione misurabile mg/L

C

1 volume apparente del compartimento L

V

1 costante di eliminazione h −1

k

01 dose somministrata mg

D 5

Esercitazione 1 - Modelli di Sistemi Biologici Orale

3.2 Equazione differenziale e forma di stato

Il bilancio di massa è: (t)

dQ

1 = (t) +

−k Q Dδ(t).

01 1

dt

Subito dopo il bolo: (0 ) =

+

Q D.

1

Per 0 non c’è più ingresso, quindi:

t > (t)

dQ

1 = (t).

−k Q

01 1

dt

In forma di stato: 1

= [0].

= [−k ], = [1], = , D

A B C

01 V 1

Nel codice:

V1=5; k01=1.2; d=500;

A=[-k01]; B=[1]; C=[1/V1]; D=[0];

SDL=ss(A,B,C,D);

FDT=tf(SDL);

3.3 Funzione di trasferimento

La funzione di trasferimento ingresso-concentrazione è: 1

(s)

C 1 =

= .

G(s) (s) (s + )

U V k

1 01

Con i dati: 0.2

=

G(s) .

+ 1.2

s

Il polo è: = −1.2.

p

Essendo negativo, il sistema è asintoticamente stabile: dopo una dose, la concentrazione tende a

zero.

4 Risposta al bolo endovenoso

4.1 Soluzione analitica

La soluzione dell’equazione: = (0 ) =

+

−k

Q̇ Q , Q D

1 01 1 1

è: −k

(t) = t

Q De .

01

1

La concentrazione è: D −k

(t) = t

C e .

01

1 V 1

Con i dati: −1.2t

(t) = 100e mg/L.

C 1 6

Esercitazione 1 - Modelli di Sistemi Biologici Orale

Formula chiave

Nel modello monocompartimentale con bolo IV:

D −kt

=

C(t) e .

V

La dose e il volume fissano il valore iniziale; la costante fissa la velocità di decadimento.

D V k

4.2 Codice MATLAB e grafici

Il codice usa:

[Y,T]=impulse(SDL);

plot(T,Y*d);

semilogy(T,Y*d);

L