Esercitazione 2: Modelli compartimentali non lineari

Corso di Modelli di Sistemi Biologici

Esercitazione 2

Simulazione di modelli compartimentali non lineari

Dispensa per esame orale con teoria, codice MATLAB, formule e interpretazione

Documento di studio

19 giugno 2026

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 2

Indice

1 Introduzione all’Esercitazione 2 3

1.1 Obiettivi da portare all’orale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2 Schema compartimentale e variabili del modello 3

3 Richiamo: modello lineare con assorbimento 4

4 Modello non lineare con cinetica Michaelis–Menten 5

4.1 Definizione della non linearita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

4.2 Funzione MATLAB del modello non lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

4.3 Perche’ il sistema non e’ piu’ LTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

5 Significato di e 6

V k

m

max

5.1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

V

max

5.2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

k

m

5.3 Limite a basse quantita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6 Simulazione con dose 500 mg e confronto con il lineare 7

6.1 Parametri del codice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6.2 Valori iniziali della costante apparente e del flusso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6.3 Grafici da interpretare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

7 Biodisponibilita’ e velocita’ apparente nel modello non lineare 8

8 Effetto di doppio e dimezzato 9

V k m

max

8.1 Effetto di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

V

max

8.2 Effetto di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

k

m

8.3 Effetto combinato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

9 Effetto della dose: confronto tra 500 mg e 50 mg 10

9.1 Perche’ a basse dosi i due modelli si avvicinano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

10 Cinetica di Hill 10

10.1 Definizione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

10.2 Ruolo del parametro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

r

10.3 Comportamento per quantita’ piccole e grandi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

11 Dosi ripetute ogni 4 ore: lineare vs non lineare 11

11.1 Obiettivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 2

11.2 Caso lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

11.3 Caso non lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

11.4 Perche’ la concentrazione di regime e’ piu’ bassa nel non lineare . . . . . . . . . . . . 12

12 Interpretazione complessiva dei grafici 13

12.1 Grafico delle quantita’ e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Q Q

1 2

12.2 Grafico di (t) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

k 21

12.3 Grafico flusso vs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Q

1

12.4 Grafici Hill . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

12.5 Grafici dosi ripetute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

13 Collegamenti teorici con il corso 14

14 Domande probabili d’orale 14

15 Grafici MATLAB commentati 14

15.1 Caso base: cinetica Michaelis–Menten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

15.2 Confronto con il modello lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

15.3 Effetto di doppia e dimezzata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

V k m

max

15.4 Effetto della dose: 500 mg contro 50 mg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

15.5 Cinetica di Hill . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

15.6 Dosi ripetute ogni 4 ore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

16 Risposta orale completa 24

17 Errori da evitare 25

18 Mini-scheda finale 25

2

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 2

1 Introduzione all’Esercitazione 2

L’Esercitazione 2 ha come tema centrale la simulazione di un modello compartimentale con assorbi-

mento Il modello di partenza e’ molto simile a quello gia’ studiato nell’Esercitazione

non lineare.

1: un compartimento di assorbimento, indicato con (t), alimenta un compartimento centrale o

Q

1

plasmatico, indicato con (t), dal quale il farmaco viene eliminato. La grande differenza e’ che il

Q 2

passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2 non e’ piu’ descritto da una costante fissa ,

k

21

ma da una velocita’ dipendente dalla quantita’ presente nel compartimento di assorbimento.

Il testo dell’esercitazione chiede di studiare un modello con assorbimento di tipo Michaelis–Menten,

confrontarlo con il modello lineare corrispondente, valutare l’effetto di , e della dose,

V k

m

max

introdurre una cinetica di Hill e infine studiare il caso di somministrazioni ripetute ogni 4 ore.

Interpretazione

Il senso dell’esercitazione e’ capire cosa cambia quando un processo biologico non e’ piu’

proporzionale alla quantita’ presente. Nei modelli lineari, se raddoppia la quantita’ raddoppia

anche il flusso. Nei modelli non lineari saturabili, invece, oltre un certo livello il flusso non

puo’ crescere indefinitamente. Questo produce differenze importanti su picco, tempo di

assorbimento, biodisponibilita’ apparente e accumulo con dosi ripetute.

1.1 Obiettivi da portare all’orale

Alla fine di questa esercitazione devi saper spiegare:

• perche’ il modello con Michaelis–Menten e’ non lineare;

• perche’ non si usa piu’ direttamente una rappresentazione LTI con e

ss, tf impulse;

• come si scrivono le equazioni differenziali del modello;

• la differenza tra costante apparente (Q ) e flusso effettivo (Q );

k ϕ

21 1 12 1

• perche’ il modello non lineare e quello lineare coincidono circa a basse dosi;

• come e modificano il processo di assorbimento;

V k m

max

• che cosa introduce la cinetica di Hill;

• perche’ con dosi ripetute il modello non lineare raggiunge una concentrazione plasmatica

diversa dal modello lineare.

2 Schema compartimentale e variabili del modello

Il modello considera due compartimenti: 3

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 2

Simbolo Significato Unita’

(t) quantita’ nel compartimento di assorbimento mg

Q

1 (t) quantita’ nel compartimento centrale/plasmatico mg

Q

2

(t) concentrazione plasmatica osservata mg/L

C 2 volume apparente del compartimento centrale L

V 2 perdita/non assorbimento dal compartimento 1 h

−1

k

01 eliminazione dal compartimento 2 h

−1

k

02 costante apparente di assorbimento h

−1

k

21 flusso massimo di assorbimento mg/h

V max quantita’ a meta’ saturazione mg

k

m dose orale iniziale mg

D

La concentrazione osservata e’: (t)

Q

2

(t) = .

C 2 V 2

Questa relazione va sempre ricordata: MATLAB simula le quantita’ e , mentre il dato

Q Q

1 2

farmacocinetico osservabile e’ la concentrazione, cioe’ .

Q /V

2 2

Errore da evitare

Non bisogna confondere quantita’ e concentrazione. ha unita’ mg; = ha unita’

Q C Q /V

2 2 2 2

mg/L.

3 Richiamo: modello lineare con assorbimento

Prima di capire il modello non lineare, conviene richiamare il modello lineare corrispondente. Nel

caso lineare, il passaggio da a e’ proporzionale a :

Q Q Q

1 2 1

=

ϕ k Q .

1

12,l 21,l

Nel codice il modello lineare di confronto usa: −1

= 2.2 h

k .

21,l

Le equazioni sono: = + )Q

−(k

Q̇ k ,

1 01 1

21,l

= −

Q̇ k Q k Q .

2 1 02 2

21,l

In MATLAB questo modello viene implementato nella funzione assorbimento_l.m:

function dq=assorbimento_l(t,q,k01,k02,k21_1)

dq=zeros(2,1);

dq(1)=-(k01+k21_1)*q(1);

dq(2)=k21_1*q(1)-k02*q(2);

end Interpretazione

Il modello lineare dice che se nel compartimento 1 c’e’ piu’ farmaco, allora il flusso verso il

compartimento 2 aumenta nella stessa proporzione. Non esiste saturazione.

4

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 2

4 Modello non lineare con cinetica Michaelis–Menten

4.1 Definizione della non linearita’

Nel modello non lineare la costante apparente di assorbimento non e’ fissa, ma dipende da :

Q

1

V max

(Q ) =

k .

21 1 +

k Q

m 1

Il flusso effettivo di assorbimento e’: (Q ) = (Q )Q

ϕ k .

12 1 21 1 1

Sostituendo: V Q

max 1

(Q ) =

ϕ .

12 1 +

k Q

m 1

Formula chiave V Q

max 1

(Q ) =

ϕ 12 1 +

k Q

m 1

Questa e’ la legge di Michaelis–Menten. Per piccolo e’ quasi lineare; per grande tende

Q Q

1 1

a .

V

max

Le equazioni del modello diventano: V Q

max 1

= −k −

Q̇ Q ,

1 01 1 +

k Q

m 1

V Q

max 1

= −

Q̇ k Q .

2 02 2

+

k Q

m 1

Equivale a scrivere: = + (Q ))Q

−(k

Q̇ k ,

1 01 21 1 1

= (Q )Q −

Q̇ k k Q .