Esercitazione 7: Deconvoluzione e secrezione insulinica

Esercitazione 7

Deconvoluzione

Modelli di Sistemi Biologici

stimare la secrezione insulinica endogena a partire dalla

Obiettivo:

concentrazione plasmatica di C-peptide misurata durante un test glicemico,

usando raw deconvolution e deconvoluzione regolarizzata.

File di riferimento: eserc7.pdf, ESERCITAZIONE7_MODELLI.m, dati_es7.m,

discrepanza.m, crossvalidation.m, mlikelihood.m

Esercitazione 7 - Deconvoluzione Modelli di Sistemi Biologici

Indice

1 Obiettivo dell’esercitazione 2

2 Dati sperimentali e sottrazione del basale 2

3 Determinazione della cinetica del C-peptide del soggetto 3

3.1 Calcolo di BMI e BSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

3.2 Modello di Van Cauter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

4 Risposta impulsiva del C-peptide 4

5 Modello di convoluzione 5

6 Discretizzazione e costruzione della matrice 5

G

7 Raw deconvolution 6

7.1 Perche’ la raw deconvolution e’ instabile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

8 Deconvoluzione regolarizzata 9

8.1 Griglia virtuale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

8.2 Funzionale di regolarizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

8.3 Soluzione in forma chiusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9 Ruolo del parametro 10

γ

10 Scelta ottima di 10

γ

10.1 Criterio di discrepanza di Twomey . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

10.2 Generalized Cross Validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10.3 Maximum likelihood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

11 Confronto tra metodi 15

12 Interpretazione fisiologica 16

13 Metodo bayesiano facoltativo 16

13.1 Parametri cinetici fissi o incerti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

14 Collegamento con le esercitazioni precedenti 17

15 Discorso completo da esame orale 17

16 Domande probabili all’orale 17

17 Errori da evitare 19

18 Mini-scheda finale 19

1

Esercitazione 7 - Deconvoluzione Modelli di Sistemi Biologici

1 Obiettivo dell’esercitazione

L’Esercitazione 7 riguarda un problema inverso: a partire dalla concentrazione plasmatica misurata

di C-peptide, si vuole ricostruire la secrezione insulinica endogena che l’ha generata. Il contesto

sperimentale e’ un test di risposta glicemica di tipo durante il quale e’ stata misurata

up & down,

nel tempo la concentrazione plasmatica di C-peptide.

Il punto di partenza e’ che il C-peptide viene co-secreto con l’insulina su base equimolare. Quindi,

se si conosce la cinetica del C-peptide nel soggetto, la sua concentrazione plasmatica puo’ essere

usata per risalire indirettamente alla secrezione insulinica. Il problema non e’ banale, perche’ la

concentrazione misurata non coincide istante per istante con la secrezione: il sistema C-peptide filtra

dinamicamente l’ingresso, producendo una curva osservata piu’ smussata e ritardata.

Il percorso logico e’:

covariate del soggetto cinetica del C-peptide risposta impulsiva deconvoluzione (t),

⇒ ⇒ ⇒ ⇒

g(t) u

b

dove e’ la secrezione insulinica incognita.

u(t)

Idea chiave

La deconvoluzione serve a ricostruire l’ingresso di un sistema dinamico lineare conoscendo

l’uscita e la risposta impulsiva del sistema. In questa esercitazione l’uscita e’ il C-peptide

plasmatico, mentre l’ingresso e’ la secrezione insulinica endogena.

2 Dati sperimentali e sottrazione del basale

Il file contiene una matrice La prima colonna riporta il tempo in minuti, mentre

dati_es7.m DATA.

la seconda colonna riporta la concentrazione plasmatica totale di C-peptide in pmol/ml. Inoltre e’

fornito il valore basale: = 0.32 pmol/ml.

y

b

Nel codice si esegue:

t = DATA (: ,1) ;

1 y = DATA (: ,2) - yb ;

2 Quindi non si lavora direttamente sulla concentrazione totale, ma sull’incremento rispetto al

basale: = (t ) −

y C y .

i i

tot b

Questo passaggio e’ essenziale: se non si sottraesse il basale, la deconvoluzione attribuirebbe alla

secrezione indotta dal test anche la quota di C-peptide gia’ presente prima dell’esperimento.

2

Esercitazione 7 - Deconvoluzione Modelli di Sistemi Biologici

Figura 1: Dati sperimentali di C-peptide e sottrazione della concentrazione basale.

Da dire all’orale

La prima operazione e’ sottrarre la concentrazione basale di C-peptide. In questo modo la

deconvoluzione lavora sull’incremento di C-peptide prodotto dallo stimolo sperimentale e non

confonde la secrezione basale con quella indotta dal test.

3 Determinazione della cinetica del C-peptide del soggetto

Per applicare la deconvoluzione bisogna conoscere la risposta impulsiva del sistema C-peptide. La

traccia fornisce le caratteristiche del soggetto:

stato di salute: normale, = 164 cm, = 59.6 kg,

h W

eta’ = 32, sesso = F.

Nel codice queste informazioni vengono codificate come:

stato_salute =[0 ,0];

1 altezza =1.64;

2 peso =59.6;

3 eta =32;

4 sesso =0; % 0 = F , 1 = M

5 BMI = peso / altezza ^2;

6 BSA =0.20247* altezza ^0.725* peso ^0.425;

7 Lo stato di salute normale e’ codificato come [0, 0], secondo la logica delle dummy variables usata

nell’Esercitazione 6. Il sesso femminile e’ codificato come 0.

3.1 Calcolo di BMI e BSA

I due indici derivati sono: W

=

BM I ,

2

h

= 0.20247 0.725 0.425

BSA h W .

Per il soggetto considerato si ottengono circa:

22.159, 1.647.

≃ ≃

BM I BSA

3

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3.2 Modello di Van Cauter

Dall’Esercitazione 6 sappiamo che la cinetica del C-peptide puo’ essere predetta con modelli di

regressione multipla. I quattro parametri predetti sono:

V olume, t , t , F raction.

1/2,corto 1/2,lungo

Il codice usa direttamente i coefficienti stimati nell’esercitazione precedente:

bhat_Volume =[1.0257;1.7318; -0.0330];

1 bhat_T12corto =[5.6889; -0.0294; -0.0648];

2 bhat_T12lungo = [ 2 7 . 3 2 4 7 ; 0 . 1 7 6 1 ; 0 . 6 2 5 6 ] ;

3 bhat_Fraction =[0.7 711;0. 0012] ;

4 I modelli sono: = + +

\

V olume β̂ β̂ BSA β̂ eta,

0 1 2

= + +

t β̂ β̂ BM I β̂ eta,

0 1 2

1/2,corto

b = + +

t β̂ β̂ eta β̂ h,

0 1 2

1/2,lungo

b = +

F raction β̂ β̂ BM I.

\ 0 1

Numericamente, nel soggetto considerato si ottiene:

Parametro Valore stimato

2.821

V olume 2.964 min

t 1/2,corto 33.986 min

t 1/2,lungo 0.798

F raction

4 Risposta impulsiva del C-peptide

La risposta impulsiva del C-peptide viene scritta come somma di due esponenziali:

−αt −βt

= +

g(t) Ae Be .

I parametri biesponenziali si ricavano dai parametri di Van Cauter:

1 − F raction

F raction

= =

A , B ,

V olume V olume

log 2 log 2

= =

α , β .

t t

1/2,corto 1/2,lungo

Nel codice:

A = Fraction / Volume ;

1 B =(1 - Fraction ) / Volume ;

2 log

Alfa = (2) / Emivita_corto ;

3 log

Beta = (2) / Emivita_lungo ;

4 exp exp

g = @ ( t ) A * ( - Alfa * t ) + B * ( - Beta * t ) ;

5 Per il soggetto considerato: