Farmacoterapia 2 - Parte 1 di 4 sul diabete

Lezione 3 (28/10/2022)

Farmaci antipiastrinici e recettori dell'ADP

L’ultima volta stavamo parlando delle varie possibilità che esistono per prevenire l’azione piastrinica e quindi prevenire la formazione di emboli.

Siamo arrivati a valutare i farmaci che agiscono sul recettore dell’ADP, che viene rilasciato e agisce su recettori diversi, è possibile bloccarli attraverso una serie di farmaci che abbiamo visto.

Questi farmaci hanno una caratteristica, che era quella di essere somministrati come forma di profarmaco, come il clopidogrel e il prasugrel, e questi si legano, in seguito all’attivazione di una molecola a livello epatico, in modo irreversibile, quindi hanno questa caratteristica che sono irreversibilmente legati e quindi la ricerca ha tirato fuori un altro farmaco, il ticagrelor, che non ha necessità di essere attivato e non si lega in modo irreversibile.

Quindi clopidogrel e prasugrel non hanno reversibilità mentre il ticagrelor ce l’ha, ma ha un’emivita di 3-5 giorni, il legame rimane bloccato per 3-5 giorni, anche se a livello plasmatico l’emivita è leggermente inferiore.

Hanno le stesse caratteristiche da un punto di vista di prevenzione, poi hanno specifiche indicazioni cliniche come uso, in ogni caso quello che è importante è che in un trial hanno ridotto la mortalità per cause vascolari, infarto del miocardio e ictus.

Più efficace è un farmaco antipiastrinico più si corre il rischio di causare delle emorragie, si è visto che pazienti con bypass coronarico hanno sperimentato un aumentato rischio emorragico.

Queste sono le formule di struttura.

Quello che succedeva prima per ridurre l’emivita di questo farmaco, ci si accorgeva che l’individuo andava incontro ad emorragie, si somministrava un anticorpo che causava la riduzione molto rapida della concentrazione disponibile di ticagrelor, quindi utilizzando questo anticorpo come antidoto il tempo di attivazione di questo farmaco passava da 3-5 giorni a 30 minuti, è un antidoto abbastanza tragico da usare.

Consumo di farmaci antipiastrinici e antiaggreganti

Da un punto di vista di consumo di farmaci antipiastrinici o antiaggreganti, abbiamo visto gli anticoagulanti che sono una categoria diversa, alla fine quelli che sono più utilizzati sono il clopidogrel, l’acido acetilsalicilico, quindi anche questi nuovi che sono stati introdotti vengono utilizzati praticamente una volta su 10 rispetto al clopidogrel.

In questa tabella vedete degli altri farmaci che non c’erano in precedenza e sono il selexipag, questa lisina acetilsalicilato e il treprostinil, sono dei farmaci interessanti ma vengono venduti poco. Hanno un costo elevatissimo, come vedete sono circa 548 euro per una dose, per il selexipag sono 508 euro, quindi sono veramente costosi.

Il treprostinil, che viene venduto sotto nome di Remodulin, è un analogo sintetico della prostaciclina, abbiamo detto che quest’azione del trombosano è in equilibrio con quello della prostaciclina che viene rilasciata dai tessuti sani e riduce l’aggregazione piastrinica quindi ha sia un effetto di vasodilatazione sia di antiaggregante piastrinico quindi previene la formazione di trombi diciamo naturalmente.

La produciamo, la somministriamo e abbiamo a disposizione un farmaco protettivo che si può utilizzare. Questa è la formula di struttura, è un analogo sintetico abbastanza simile alla prostaciclina originale, c’è da riflettere del perché costi così tanto produrlo chimicamente, ma non lo so perché non sono esperto di queste cose.

Questo può essere somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa, però per via endovenosa può portare a dei problemi a livello di infezione che si può presentare con questa cannula che rimane per molto tempo.

Per quanto riguarda altre cose da valutare, abbiamo detto che la prostaciclina ha un’azione antiipertensiva quindi se uno sta assumendo farmaci anticoagulanti e antipertensivi bisogna tenerne conto.

Come indicazione terapeutica si usa per l’ipertensione arteriosa polmonare, che è un problema abbastanza serio che porta a un’ostruzione di qualche ramo del sangue che va ai polmoni e rende quell’area inutilizzabile per lo scambio di ossigeno, l’individuo sente questa mancanza di ossigeno.

Lisina acetilsalicilato

Un altro farmaco, ho visto molto venduto, è la lisina acetilsalicilato, perché abbiamo parlato dell’aspirinetta e della cardioaspirina, e quest’ultima è uno dei farmaci più venduti.

Che vantaggio ha questa lisina acetilsalicilato? Rende l’acido acetilsalicilico più solubile, sono delle bustine che si sciolgono in acqua molto facilmente, ci sono dei dosaggi diversi, quelli che si usano sono principalmente per l’effetto antiaggregante, però ci sono dosaggi più elevati perché si può utilizzare anche per le sue proprietà antinfiammatorie e antipiretiche.

Le indicazioni cliniche sono infarto del miocardio, dopo ictus cerebrale, attacchi ischemici transitori, pazienti con angina pectoris stabile, instabile o cronica, oppure anche come prevenzione della repulsione di bypass aortico-coronarici o interventi di angioplastica.

L’uso di questi farmaci è una situazione delicata e visto che possono dare emorragie c’è anche il rischio, se prendiamo l’aspirina, che si possono avere delle emorragie interne e noi non ce ne accorgiamo….

Glicoproteina recettoriale GP IIb/IIIa

Vediamo l’ultima categoria di farmaci, che sono quelli che interagiscono con questa glicoproteina recettoriale perché ha diverse classificazioni, quella più diffusa è questa GP IIb/IIIa, però ha poi degli altri nomi, quindi possiamo utilizzare questo, è una glicoproteina che serve per il legame del fibrinogeno, due piastrine possono essere legate da un ponte di fibrinogeno, perché il fibrinogeno può essere utilizzato così com’è oppure si lega al recettore per il fibrinogeno… ce ne sono tanti e hanno nomi diversi, qualche volta si chiama recettore al collagene….

Questi farmaci sono interessanti perché il primo di questi farmaci è stato un anticorpo monoclonale, blocca l’attivazione di queste proteine e riesce a prevenire l’azione piastrinica e si può utilizzare in interventi alle coronarie.

Quando viene somministrato insieme ad aspirina o eparina previene l’infarto e la morte, quindi anche questo è un farmaco estremamente efficace. Ha un’azione un po’ particolare perché si lega, quindi rimane in circolazione per 30 minuti, però il legame con questo recettore si prolunga fino a 18-48 ore, perché l’azione di blocco è più lunga.

Può dare dei problemi perché se un anticorpo si lega a questo recettore, questo recettore-anticorpo viene interpretato dal sistema immunitario come qualcosa di diverso, quindi si possono creare degli altri anticorpi contro questo complesso e questo porta alla distruzione delle piastrine e porta quindi a trombocitopenia.

Successivamente a questo anticorpo sono stati costruiti dei farmaci, uno di questi è un eptapeptide ciclico, che interagisce sempre con questo recettore oppure il tirofiban che è una molecola non proteica che agisce sempre su questa GP IIb/IIa e ha delle azioni simili a quelle dell’abciximab, e questo è reversibile.

Anticorpi e farmaci biotecnologici

Non parla su queste slide. Per quanto riguarda gli anticorpi li avete già studiati quindi non mi addentrerò sulle caratteristiche, ho messo alcune informazioni perché adesso sono molto utilizzati nell’immunofarmacologia per molte patologie.

Fanno parte di questi farmaci biotecnologici che prenderanno il sopravvento in futuro, sono utilizzati e in Italia c’è un’industria biotecnologica molto sofisticata, tra le prime in Europa, quindi se qualcuno andrà a lavorare nell’industria potrà capitare di doversi occupare della produzione di queste proteine in modo artificiale, sono stati utilizzati l’insulina, l’ormone della crescita e l’eritropoietina, che sono delle molecole abbastanza piccole rispetto a quelle che sono gli anticorpi monoclonali, che sono delle proteine molto più complesse.

Non so se queste si riescono a ricostruire oppure si sfrutta sempre il sistema classico che è quello di prendere un topo, somministrargli l’antigene, si forma l’anticorpo, si fonde la plasmacellula del topo con una cellula tumorale permettendo così la produzione continua di questi anticorpi che poi sono venduti in ospedale.

Ce ne sono di diversi tipi perché quello che era il problema principale è che l’anticorpo di topo è abbastanza diverso e può generare anticorpi contro questi anticorpi, molte volte gli anticorpi funzionano appena vengono somministrati e poi non funzionano più quindi bisogna cambiare, quindi si sta andando verso anticorpi prodotti dal topo così detti chimerici perché hanno una parte di topo finale e invece l’altra parte è più compatibile all’uomo, come l’infliximab, molto utilizzato.

Poi ci sono quelli cosiddetti umanizzati, quelli combinanti umani, che hanno la caratteristica di generare degli anticorpi contro questi stessi anticorpi in misura molto minore. Poi ce ne sono altri che sono lo stesso molto utilizzati, come il certolizumab, poi li vedremmo. Salta queste slide.

Dipiridamolo e cilostazolo

Il dipiridamolo è un altro farmaco che è ancora utilizzato, è un farmaco che agisce su quello che è l’utilizzazione dell’adenosina nel prevenire l’aggregazione piastrinica. Sia questo Persantin che il cilostazolo sono utilizzati, vengono usati in combinazione con dosi basse di aspirina e possono ridurre le recidive da infarto.

Questi composti hanno quest’azione di inibire l’aggregazione piastrinica ma anche l’azione vasodilatatrice, si legano anche a un trasportatore, ma non ne parla, permettono all’adenosina di rimanere sul recettore, di attivare la produzione di cAMP; più cAMP c’è all’interno minore è la possibilità che la piastrina venga attivata e possa in qualche modo aggregarsi.

Infatti l’ADP ha un’azione contraria, fa diminuire il cAMP, fa aumentare il calcio e favorisce l’aggregazione piastrinica, quindi per contrastare questa azione di stimolazione c’è un sistema di compensazione per evitare che questo processo di aggregazione piastrinica vada oltre quello che è necessario.

Il dipiridamolo ha una capacità sia di bloccare il reuptake sia di permettere che rimanga più a lungo, bloccando le fosfodiesterasi che degradano anche il cAMP, quindi l’azione dell’adenosina stessa è maggiore e questo riduce la quantità di calcio disponibile e riduce l’aggregazione piastrinica.

Può essere utilizzato anche in associazione al warfarin per prevenzione della tromboembolia, per chirurgie varie come la sostituzione della valvola cardiaca, prevenzione dell’ictus e attacchi ischemici transitori.

Qui vedete c’è questo equilibrio su diverse vie che agiscono sul cAMP, la riduzione del cAMP favorisce l’aggregazione piastrinica, invece l’aumento della sua concentrazione inibisce il processo di aggregazione piastrinica.

Farmaci trombolitici

Vediamo gli ultimi farmaci, che sono lo stesso molto utilizzati perché quando ci arriva in ospedale un individuo che ha avuto un infarto o un ictus sappiamo che ha dei trombi da qualche parte e dobbiamo fare di tutto per scioglierli più facilmente, quindi non facciamo altro che potenziare quello che è il meccanismo endogeno di dissoluzione dei trombi attraverso plasminogeno e plasmina.

I farmaci che vengono utilizzati sono farmaci che permettono in qualche modo di attivare maggiormente l’azione della plasmina stessa, che ha anche un’azione di contrasto attraverso l’antiplasmina, e in effetti quando si fanno degli interventi chirurgici o in certe situazioni dove si formano molti trombi allora viene utilizzato molto anche la plasmina per distruggere questi trombi, quindi questo accesso di plasmina porta all’utilizzazione fino all’esaurimento dell’antiplasmina disponibile, questa situazione