Farmacoterapia 2 - Parte 2.1 di 4 sul diabete

1 Farmacoterapia 2 le.4 (04.11.2022) - Diabete

Quello che succede con il diabete si manifesta con disturbi sintomatici che si possono osservare nei soggetti affetti da diabete.

Possiamo sostituire le cellule beta dell’insulina con l’insulina stessa, con dei farmaci che sono gli ipoglicemizzanti orali (usati per il diabete di tipo 2).

La mancanza di insulina, sia nel DM I che II, nelle fasi terminali, porta ad un'alterazione di una serie di sistemi. Ma soprattutto un’alterazione di una parte del cervello coinvolta nell’assunzione di cibo.

Il cervello ha dei trasportatori per il glucosio, i GLUT3, che non hanno bisogno di insulina, come anche i globuli rossi ed i reni.

Infatti, il cervello (GLUT3), i globuli rossi (GLUT-1) e i reni (GLUT-2) non hanno bisogno di insulina per captare glucosio perché posseggono altre proteine di trasporto specifiche per il glucosio.

Quindi, gli organi fondamentali del nostro corpo non necessitano di insulina per poter funzionare.

Mentre gli altri tessuti, come i miociti, linfociti, cardiomiociti, hanno bisogno assolutamente dell’insulina per legare un recettore specifico, che consente la traslocazione dei trasportatori del glucosio in superficie, utilizzare il glucosio che si ha a disposizione.

Il cervello (GLUT3), i globuli rossi (GLUT-1) e i reni (GLUT-2) non hanno bisogno di insulina per captare glucosio perché posseggono altre proteine di trasporto specifiche per il glucosio.

L’insulina raggiunge il cervello dove regola le memorie del cibo, l’umore e le associazioni olfattive.

L’insulina attraverso i segnali al cervello riduce i grassi liberi circolanti e il grasso viscerale.

Stiamo parlando del DM II in cui si manifesta, per cause non ben note (forse legato all’eccesso di glucosio che circola) con effetti tossici per le cellule.

Le cellule stesse captano tanto glucosio grazie all’insulina ma non ne hanno bisogno; quindi si risponde facendo finta che l’insulina non esista.

E quindi si ha la fase di sensibilità all’insulina, fase che si ha nel diabete di tipo 2.

L’individuo ha insulina ma non funziona.

Con il tempo, le cellule beta perdono la capacità di produrre insulina e quindi si va verso una forma di diabete che non si distingue dalla forma di tipo 1 e necessita della somministrazione esterna di insulina.

In queste persone con DM II, inizialmente vanno somministrate delle grosse quantità di insulina e poi, col passare del tempo, la dose di insulina tende a diminuire in quanto si rigenera e ripristina la sensibilità all’insulina stessa.

2 Terapia e gestione del diabete

In questi casi, oltre alla terapia, c’è bisogno di una riduzione del peso, assunzione di cibo e aumento dell’attività fisica (fondamentale per la gestione del glucosio che si ha nella circolazione).

Si cerca quindi di capire in che modo questi recettori presenti nelle cellule dell’insulina gestiscono questa condizione, che governa l’assunzione di cibo, e la relazione che c’è con il grasso viscerale (tipico delle persone con DMII).

In generale, su 90 g di pasta che mangiamo, 15 g vanno al cervello e poi altre quantità vanno distribuite tra gli organi.

Inoltre, dal punto di vista della terapia, quando assumiamo cibo e arriva all’intestino, si ha un rilascio di sostanze chiamate incretine.

Le incretine sono il GIP (Glucose insulinotropic peptide) e il GLP-1 (Glucagon like peptide-1) sono in grado di stimolare la secrezione di insulina.

Il GIP e il GPL-1 sono secreti da cellule endocrine situate nell’epitelio del piccolo intestino (Fig. 39-1Hit).

Queste cellule rilevano l’aumento della concentrazione di glucosio nel tratto digestivo e attivano la secrezione di incretine.

Queste due sostanze hanno effetti:

• Sia sulle cellule beta → stimolano la produzione di insulina
• Sia a livello del fegato → interrompono la produzione di glucosio; lo avvisano che non c’è più bisogno di produrlo in quanto ci sono dei cicli che consentono l’uso di glucosio presente in questi cibi stessi.

Questi due peptidi sono importanti nella terapia del DMII in quanto possono essere sostituiti artificialmente per incrementare la secrezione di insulina da parte delle cellule beta.

Un altro tipo di terapia è l’inibizione della degradazione di questi due peptidi così da aumentare il tempo di permanenza nell’organismo.

Sono state utilizzate le conoscenze ai fini della produzione di farmaci.

Queste sono le cellule epiteliali del duodeno che producono GIP e GLP1.

3 Incretine, glucagone e insulina

Si è scoperto che mancano altre funzioni; lo vedremo nella prossima lezione.

Infatti:

• Le incretine sono trasportate dal circolo alle cellule beta dove stimolano la secrezione di insulina
• Le incretine bloccano la produzione di glucosio nel fegato.
• Le incretine sono degradate dall’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4).
• È stata sviluppata una classe di farmaci antidiabetici che bloccano l’enzima DPP-4 che degrada le incretine. Quindi, può essere inibito da farmaci.

Questo è un riassunto dei discorsi che stiamo facendo.

Ci sono delle diapositive riguardo l’uso del glucagone, che abbiamo già fatto nei precedenti corsi di questo corso di laurea.

Mettono in evidenza come l’equilibrio dell’azione tra glucagone e insulina permette la gestione del glucosio nel nostro organismo.

È nota la patologia legata all'insufficienza della capacità di produrre insulina da parte delle cellule beta. Per quanto riguarda il glucagone dal punto di vista patologico ci sono patologie in cui è alterata la produzione del glucagone; ci possono essere dei tumori infatti.

Tutto quello che fa l’insulina è compensato praticamente quando manca il glucosio legato all’assunzione di cibo da parte del glucagone.

Si pensi all’effetto dei tumori che interessano le cellule alfa del pancreas; possono portare ad un eccesso di glucagone e quindi tutto il sistema è spostato verso una alterata gestione del glucosio.

La diminuzione della glicemia tra un pasto e l’altro o durante il digiuno, stimola il rilascio di glucagone da parte delle cellule alfa del pancreas.

Il glucagone si lega ai suoi recettori nelle cellule epatiche per attivare la glicogenolisi attraverso la depolimerizzazione del glicogeno.

4 Effetti del glucagone

Il glucagone stimola anche la formazione di glucosio a partire dagli aminoacidi.

Il glucagone stimola anche la scomposizione dei trigliceridi per rendere disponibili acidi grassi alle cellule che li usano come carburante.

Il glucagone è anche un farmaco dato che ha una grande capacità di far aumentare i livelli di glucosio.

Si usa in caso di coma ipoglicemico.

Se si assume una quantità di insulina nella terapia e questa fa sparire tutto il glucosio presente in circolo fino a portarlo sotto i 50 mg/dl, il paziente sviene e poi va in coma.

È problematico se il pz sta facendo delle attività.

Ad esempio, dopo essere andato in bicicletta sviene e sbatte la testa e può avere un trauma. Anche dopo aver semplicemente camminato, se sviene e cade e sbatte la testa può avere conseguenze drammatiche.

Quindi, queste situazioni non si sono viste dall’insulina sottocute come si sono viste nei diabetici; non si possono somministrare a causa dell’eccesso di insulina. Potremmo somministrare e fare una iniezione di glucosio in vena; ma è più facile fare una somministrazione di glucagone e stimolare 8.35.. non si può neanche somministrare.. dei liquidi e quindi questo è il tipo di terapia che si fa.

Per quanto riguarda il glucagone come l’insulina, oltre alle azioni note (che sono quelle di aumentare la glicogenolisi ecc) ha tante altre azioni su altri organi che sono studiate e non sono chiarissime.

C’è un'azione a livello dell'intestino con riduzione della motilità; c’è una azione a livello del rene e a livello del cervello.

Sembra che faccia aumentare la sensazione di sazietà; è discutibile se si riflette perché ci sono situazioni in cui il pz è a digiuno e fa attività fisica, quindi sfrutto il glucosio per fare attività fisica. Si ha quindi l’azione del glucagone (glicolisi o glicogenosintesi). Anche se non si mangia da un po’ di tempo, non si ha la sensazione di fame.

Mentre si sta correndo, non viene la sensazione di fame che interrompe l’attività fisica. Proprio perché c’è il glucagone che dà questa sensazione di sazietà.

Ha anche effetti a livello cardiaco come l’effetto inotropo positivo e aumento della glicolisi.

Queste piccole molecole hanno effetti generali sull’organismo.

In generale, il rilascio di glucagone è inibito dal glucosio stesso.

C’è quindi un feedback negativo che permette di avere una concentrazione di glucosio nel sangue tra 50 e 100 mg/dl. Il cervello ha bisogno infatti di glucosio in quanto non è stato costruito per usare i grassi e c’è bisogno di gluco