Blocco 3 di Modelli di sistemi biologici - Farmacocinetica e modelli PBPK e ACAT

Blocco 3

Farmacocinetica e modelli PK

Dispensa di studio per esame orale

Basata su MODELLI APPUNTI.pdf, pp. 12–31 circa

Come usare questo file

Questa dispensa e’ pensata per l’orale: ogni capitolo contiene spiegazione, formule

essenziali, interpretazione, risposta pronta, domande probabili ed errori da evitare. Le

formule sono scritte in forma LaTeX e i riferimenti alle pagine del PDF sono indicati

all’inizio dei capitoli. Modelli di Sistemi Biologici

Blocco 3 - Farmacocinetica e modelli PK Modelli di Sistemi Biologici

Indice

Mappa rapida del blocco 4

Capitolo 3.1 - Introduzione alla farmacocinetica: PK, PD, biofase e concentrazione

1 plasmatica 5

1.1 Idea generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.2 Farmaco libero, farmaco legato e distribuzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.3 Biofase e concentrazione plasmatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.4 Tre approcci alla farmacocinetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2 Capitolo 3.2 - Clearance, volume apparente di distribuzione ed emivita 7

2.1 Le grandezze fondamentali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2 Clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.3 Relazione tra clearance e costante di eliminazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.4 Volume apparente di distribuzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.5 Emivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.6 MRT, costante di tempo ed emivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.7 Significato clinico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3 Capitolo 3.3 - Vie di somministrazione, assorbimento e biodisponibilita’ 10

3.1 Perche’ la via di somministrazione conta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.2 Bolo e infusione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.3 Vie principali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.4 Azione locale e sistemica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.5 Assorbimento, e biodisponibilita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

k a

3.6 Metabolismo di primo passaggio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3.7 Effetto del cibo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

4 Capitolo 3.4 - Analisi non compartimentale: AUC, AUMC, MRT, clearance,

biodisponibilita’, MAT 12

4.1 Che cos’e’ la NCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4.2 Ipotesi di linearita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4.3 AUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4.4 AUMC e MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4.5 Clearance da AUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4.6 Biodisponibilita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4.7 MAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4.8 Volume allo steady-state . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4.9 Concentrazione media a dosi ripetute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1

Blocco 3 - Farmacocinetica e modelli PK Modelli di Sistemi Biologici

5 Capitolo 3.5 - Farmacocinetica compartimentale senza assorbimento 15

5.1 Senza assorbimento: via endovenosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

5.2 Modello monocompartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

5.3 Interpretazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

5.4 AUC e MRT nel monocompartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

5.5 Modello bicompartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.6 Somma di esponenziali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.7 Fase terminale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.8 Parametrizzazione con clearance e volumi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

5.9 Dose d’attacco nei sistemi multicompartimentali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

5.10 Distinzione importante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

6 Capitolo 3.6 - Infusione, risposta al gradino, dosi ripetute e concentrazione media 18

6.1 Infusione a rate costante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

6.2 Steady-state . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

6.3 Tempo per lo steady-state . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

6.4 Risposta al gradino e risposta impulsiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

6.5 Infusione finita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

6.6 Dosi ripetute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

6.7 Spezzare la dose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

6.8 Fattore di accumulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

7 Capitolo 3.7 - Farmacocinetica con assorbimento: modello orale, , , MAT 21

F k

a

7.1 Perche’ serve un modello con assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

7.2 Equazioni del modello semplice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

7.3 Soluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

7.4 Interpretazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

7.5 e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

T C

max max

7.6 MAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

7.7 Frazione biodisponibile e perdita dal sito di assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . 22

7.8 Flip-flop kinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

7.9 Modello bicompartimentale con assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

7.10 Effetto del cibo come covariata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

8 Capitolo 3.8 - Cinetica lineare e non lineare 24

8.1 Cinetica lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

8.2 Conseguenze della linearita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

8.3 Come verificare la linearita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

8.4 Cinetica non lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

8.5 Michaelis-Menten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2

Blocco 3 - Farmacocinetica e modelli PK Modelli di Sistemi Biologici

8.6 Clearance apparente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

8.7 Modello non lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

8.8 Linearizzazione locale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

8.9 Collegamento con traccianti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

9 Capitolo 3.9 - Modelli fisiologici PBPK 27

9.1 Che cosa sono i PBPK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

9.2 Perche’ servono . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

9.3 Equazione di un tessuto generico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

9.4 Tessuti con eliminazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

9.5 Il fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

9.6 Sangue arterioso e venoso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

9.7 Parametri fisiologici e farmaco-dipendenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

9.8 Complessita’ e identificabilita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

9.9 Vantaggi e limiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

10 Capitolo 3.10 - Modello ACAT e assorbimento orale fisiologico 30

10.1 Perche’ serve ACAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

10.2 Che cos’e’ ACAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

10.3 Obiettivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

10.4 Parametri fisiologici e farmaco-dipendenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

10.5 Transito intestinale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

10.6 Stati del farmaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

10.7 Dissoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

10.8 pH e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

pK a

10.9 Effetto del cibo e sali biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

10.10Attraversamento della parete intestinale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

10.11First pass metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

10.12ACAT combinato con PBPK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

10.13Limiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Scheda finale del Blocco 3 34

3

Blocco 3 - Farmacocinetica e modelli PK Modelli di Sistemi Biologici

Mappa rapida del blocco

Il blocco 3 descrive la farmacocinetica, cioe’ il passaggio dalla dose somministrata alla concentrazione

nel tempo. Il percorso logico e’: dose effetto

−→ −→

C(t)

La farmacocinetica studia il primo tratto, mentre la farmacodinamica studia il secondo. I capitoli

del blocco sono:

Capitolo Tema Pagine

3.1 Introduzione a PK, PD, biofase e concentrazione plasmatica p. 12

3.2 Clearance, volume apparente di distribuzione, emivita pp. 12–13

3.3 Vie di somministrazione, azione locale/sistemica, assorbimento pp. 13–14

e biodisponibilita’

3.4 Analisi non compartimentale: AUC, AUMC, MRT, CL, F, pp. 14–17

MAT

3.5 Farmacocinetica compartimentale senza assorbimento pp. 17–20

3.6 Infusione, risposta al gradino, dosi ripetute e concentrazione pp. 17–21

media

3.7 Farmacocinetica con assorbimento: modello orale, F, , MAT pp. 20–23

k

a

3.8 Cinetica lineare e non lineare pp. 14–23 + p.

10

3.9 Modelli fisiologici PBPK pp. 23–28

3.10 Modello ACAT e assorbimento orale fisiologico pp. 28–31

4

Blocco 3 - Farmacocinetica e modelli PK Modelli di Sistemi Biologici

1 Capitolo 3.1 - Introduzione alla farmacocinetica: PK, PD, biofase

e concentrazione plasmatica p. 12.

Riferimento PDF: MODELLI APPUNTI.pdf,

1.1 Idea generale

La abbreviata spesso in PK, studia che cosa accade al farmaco nell’organismo

farmacocinetica,

dopo la somministrazione. In modo sintetico, descrive il legame:

dose somministrata concentrazione nel tempo

−→

Le domande della farmacocinetica sono: dove va il farmaco? Quanto rapidamente viene assorbito?

Come si distribuisce? Come viene eliminato? Quanto tempo rimane nell’organismo?

La abbreviata in PD, studia invece che cosa il farmaco fa all’organismo, cioe’ il

farmacodinamica,

legame: concentrazione effetto

−→

Per questo la relazione terapeutica completa viene spesso spezzata in due parti:

dose −→ −→

C(t) E(t)

dove e’ la concentrazione e e’ l’effetto.

C(t) E(t)

All’orale devi dire chiaramente che la PK non studia direttamente l’effetto

Da ricordare.

terapeutico: studia il destino del farmaco nell’organismo. L’effetto e’ oggetto della PD.

1.2 Farmaco libero, farmaco legato e distribuzione

Quando un farmaco entra nell’organismo puo’ essere presente come:

• cioe’ disponibile a diffondere, distribuirsi, essere eliminato o raggiungere il

farmaco libero,

sito d’azione;

• per esempio a proteine plasmatiche o componenti tissutali.

farmaco legato,

La quota libera e’ generalmente quella piu’ rilevante per distribuzione, eliminazione ed effetto. La

quota legata puo’ fungere da riserva o determinare accumulo in certi tessuti.

Non e’ detto che in tutto l’organismo ci sia la stessa concentrazione di farmaco. Plasma, fegato,

cervello, muscolo e tessuto adiposo possono avere concentrazioni diverse per differenze di perfusione,

permeabilita’, legame e metabolismo.

1.3 Biofase e concentrazione plasmatica

La e’ il sito in cui il farmaco produce il suo effetto. Idealmente, per collegare PK e PD,

biofase

vorremmo conoscere: (t)

C biofase

Spesso pero’ questa concentrazione non e’ misurabile direttamente. Per questo si usa la concentrazione

plasmatica: (t)

C p

come indicatore indiretto, assumendo che sia correlata o proporzionale alla concentrazione nella

biofase: (t) (t)

∝

C C p

biofase 5

Blocco 3 - Farmacocinetica e modelli PK Modelli di Sistemi Biologici

Questa e’ un’approssimazione utile, ma non sempre perfetta. Puo’ fallire se il farmaco si accumula in

certi tessuti, se esistono barriere biologiche, se c’e’ ritardo tra plasma ed effetto o se l’effetto dipende

da un metabolita attivo.

1.4 Tre approcci alla farmacocinetica

La farmacocinetica puo’ essere studiata con tre approcci principali:

1. che rappresentano il farmaco in uno o piu’ compartimenti

Modelli compartimentali,

collegati da flussi. che calcola grandezze riassuntive direttamente dalla curva

2. Analisi non compartimentale,

concentrazione-tempo, senza assumere una struttura interna.

che rappresentano organi e tessuti reali tramite parametri

3. Modelli fisiologici PBPK,

fisiologici come volumi e portate sanguigne.

Risposta orale pronta

La farmacocinetica studia la cinetica dei farmaci, cioe’ che cosa succede al farmaco quando viene

introdotto nell’organismo: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione. E’ diversa dalla

farmacodinamica, che studia cosa il farmaco fa all’organismo, quindi il legame tra concentrazione

ed effetto. Per questo la relazione dose-effetto viene separata in dose-concentrazione, cioe’ PK,

e concentrazione-effetto, cioe’ PD. Dal punto di vista terapeutico sarebbe importante conoscere la

concentrazione nella biofase, ma spesso questa non e’ misurabile direttamente; per questo si usa

la concentrazione plasmatica come proxy, assumendo che sia correlata alla concentrazione nel sito

d’azione.

Domande probabili

• Che cosa studia la farmacocinetica?

• Che differenza c’e’ tra farmacocinetica e farmacodinamica?

• Che cos’e’ la biofase?

• Perche’ si usa spesso la concentrazione plasmatica?

• Quali sono i tre approcci principali alla farmacocinetica?

Errori da evitare

• Dire che la farmacocinetica studia l’effetto del farmaco: quello e’ compito della farmacodina-

mica.

• Dire che la concentrazione plasmatica coincide sempre con quella nella biofase.

• Dimenticare la distinzione tra farmaco libero e farmaco legato.

6

Blocco 3 - Farmacocinetica e modelli PK Modelli di Sistemi Biologici

2 Capitolo 3.2 - Clearance, volume apparente di distribuzione ed

emivita pp. 12–13, con collegamenti alle pp. 14–17.

Riferimento PDF: MODELLI APPUNTI.pdf,

2.1 Le grandezze fondamentali

Le grandezze principali della farmacocinetica sono:

CL V k t 1/2

dove e