Blocco 7 Modelli di sistemi biologici - Deconvoluzione

Modelli di Sistemi Biologici

Blocco 7

Deconvoluzione

Dispensa discorsiva per la preparazione dell’esame orale

con formule in LaTeX, interpretazione dei grafici, domande probabili ed errori da evitare

Fonti di riferimento

Fonte principale: Integrazione con:

MODELLI APPUNTI.pdf. Blocco 7 - Decon-

collegamenti con il Blocco 6, il Blocco

voluzione.pdf, Domande orale Modelli.pdf,

5 ed Esercitazione 7.

File sorgente LaTeX generato per lo studio del Blocco 7

Indice

7 Deconvoluzione 2

7.1 Il problema della deconvoluzione: ricostruire un ingresso dinamico . . . . . . . . . 2

7.1.1 Dal Blocco 6 alla deconvoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

7.1.2 Problema diretto e problema inverso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

7.1.3 Ipotesi necessarie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

7.1.4 Esempio fisiologico: C-peptide e secrezione insulinica . . . . . . . . . . . . . 4

7.1.5 Risposta impulsiva come somma di esponenziali . . . . . . . . . . . . . . . . 4

7.2 Ruolo della cinetica e interpretazione dei grafici ingresso-risposta-uscita . . . . . . 4

7.2.1 L’uscita è l’ingresso filtrato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

7.2.2 Sistema veloce e sistema lento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

7.2.3 Interpretazione in frequenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

7.2.4 Perché i sistemi lenti sono i più delicati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

7.2.5 Errori da evitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

7.3 Problema mal posto e problema di Hunt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

7.3.1 Problemi ben posti e mal posti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

7.3.2 Il problema di Hunt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

7.3.3 Perché il campionamento crea non unicità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

7.3.4 La risposta: deconvoluzione discreta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

7.4 Deconvoluzione discreta e forma matriciale = . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

y Gu

7.4.1 Griglia virtuale e griglia di campionamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

7.4.2 Costruzione della matrice di convoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

7.4.3 Perché è triangolare inferiore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

G

7.4.4 Esempio con risposta impulsiva esponenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

7.4.5 Interpretazione fisiologica di = . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

y Gu

7.5 Raw-deconvolution, rumore e malcondizionamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

7.5.1 Inversione diretta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

7.5.2 Perché residui nulli non bastano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 7

7.5.3 Inversione di un passa-basso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

7.5.4 Malcondizionamento di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

G

7.5.5 Propagazione dell’incertezza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

7.5.6 Due limiti principali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

7.6 Regolarizzazione e scelta del parametro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

γ

7.6.1 Idea della regolarizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

7.6.2 La matrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

P

7.6.3 Soluzione non vincolata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

7.6.4 Significato di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

γ

7.6.5 Griglia virtuale più fitta e incognite non indipendenti . . . . . . . . . . . . 11

7.6.6 Gradi di libertà equivalenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

7.6.7 Scelta di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

γ

7.6.8 Vincolo di non negatività . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

7.7 Approccio bayesiano alla deconvoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

7.7.1 Dalla regolarizzazione alla probabilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

7.7.2 Prior sulle variazioni: = . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

w P u

7.7.3 Relazione con . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

γ

7.7.4 Prior Gamma sulle precisioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.7.5 Rete bayesiana e congiunta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.7.6 Full conditional e Gibbs Sampling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.7.7 Intervalli di credibilità e percentili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.7.8 Burn-in e convergenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

7.8 Mini-scheda finale del Blocco 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

7.8.1 Formule essenziali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

7.8.2 Domande d’orale molto probabili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

7.8.3 Errori da evitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

7.8.4 Risposta orale globale del Blocco 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2

Capitolo 7

Deconvoluzione

Idea generale del blocco

La deconvoluzione è il problema inverso della convoluzione: conosciamo l’uscita misurata di un

sistema e la sua cinetica, e vogliamo ricostruire l’ingresso dinamico che ha generato quell’uscita.

Nei sistemi biologici questo è essenziale quando l’ingresso è una produzione endogena variabile,

ad esempio la secrezione insulinica ricostruita dalla concentrazione plasmatica di C-peptide.

Il blocco parte dalla convoluzione continua, passa al problema mal posto e al problema di

Hunt, introduce la deconvoluzione discreta = mostra i limiti della raw-deconvolution, e

y Gu,

arriva alla regolarizzazione e all’approccio bayesiano.

7.1 Il problema della deconvoluzione: ricostruire un ingresso

dinamico

7.1.1 Dal Blocco 6 alla deconvoluzione

Nel Blocco 6 abbiamo studiato la produzione endogena. Se la produzione è costante, essa può

essere rappresentata da un numero e, se i parametri cinetici sono noti, può essere stimata

P

usando il bilancio allo steady-state: = =

P kQ kV C .

ss ss

Quando però la produzione cambia nel tempo, non dobbiamo più stimare un singolo numero, ma

un intero segnale: = (t).

P P

Nel caso monocompartimentale lineare, ad esempio, il modello diventa:

dQ(t) = (t) −

P kQ(t).

dt

Formalmente potremmo scrivere: dQ(t)

(t) = +

P kQ(t),

dt

ma nella pratica questa formula è poco utilizzabile, perché non è noto in continuo e le misure

Q(t)

sono campionate e rumorose. Calcolare una derivata da dati rumorosi amplifica ulteriormente

l’errore. Da qui nasce l’esigenza di un metodo più robusto: la deconvoluzione.

3

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 7

Passaggio logico fondamentale

Se la produzione è costante, stimo un parametro. Se la produzione è variabile, devo ricostruire

un segnale. La deconvoluzione nasce proprio per ricostruire un ingresso dinamico ignoto a

partire da un’uscita osservata.

7.1.2 Problema diretto e problema inverso

Consideriamo un sistema lineare tempo-invariante, cioè un sistema per cui valgono linearità e

tempo-invarianza. Se conosciamo l’ingresso e la risposta impulsiva del sistema, l’uscita

u(t) g(t)

ideale è data dall’integrale di convoluzione:

y(t) t

Z

= )u(τ ) dτ.

−

y(t) g(t τ

0

Questa è la Il problema diretto è:

convoluzione. =⇒

u(t), g(t) y(t).

La deconvoluzione fa il contrario: conosciamo l’uscita e la risposta impulsiva, e vogliamo risalire

all’ingresso: =⇒

y(t), g(t) u(t).

Ingresso Sistema Uscita

u(t) g(t) y(t)

deconvoluzione

t

Convoluzione: = )u(τ ) dτ

R −

y(t) g(t τ

0

Figura 7.1: Problema diretto e problema inverso. La convoluzione calcola l’uscita noto l’ingresso;

la deconvoluzione prova a ricostruire l’ingresso nota l’uscita.

7.1.3 Ipotesi necessarie

La deconvoluzione classica richiede tre ipotesi forti.

La prima è la Se l’ingresso raddoppia, l’uscita deve raddoppiare; se sommo due ingressi,

linearità.

l’uscita deve essere la somma delle uscite corrispondenti. Senza linearità non posso rappresentare

il legame ingresso-uscita con un integrale di convoluzione.

La seconda è la La risposta del sistema a uno stesso ingresso non deve

tempo-invarianza.

dipendere dall’istante in cui l’ingresso viene applicato. In questo modo esiste una risposta impulsiva

unica g(t).

La terza è la La deconvoluzione non serve, in prima battuta, a

conoscenza della cinetica.

stimare i parametri del modello. Essa assume che la risposta impulsiva sia nota, perché i parametri

sono stati stimati in precedenza oppure sono noti da dati di popolazione.

4

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 7

Risposta orale pronta

La deconvoluzione è il problema inverso della convoluzione. In un sistema lineare tempo-

t

invariante, nota la risposta impulsiva l’uscita è = )u(τ ) dτ . La decon-

R −

g(t

g(t), y(t) τ

0

voluzione consiste nel ricostruire l’ingresso ignoto conoscendo l’uscita misurata e la

u(t)

cinetica del sistema. Serve, ad esempio, per ricostruire la secrezione insulinica a partire dalla

concentrazione plasmatica di C-peptide.

7.1.4 Esempio fisiologico: C-peptide e secrezione insulinica

Il caso applicativo più importante è la ricostruzione della secrezione insulinica. Dopo uno stimolo,

ad esempio un test al glucosio, vorremmo conoscere il profilo temporale della secrezione insulinica.

Questa secrezione non è misurata direttamente in modo semplice; spesso si usa il C-peptide,

secreto insieme all&r