Chimica farmaceutica II

Anestetici generali

Queste sostanze sono in grado di dare un effetto anestetico ed hanno permesso, in maniera significativa, di portare allo sviluppo tecnologico della chirurgia.

Protossido di azoto

La storia degli anestetici è lontana: il primo anestetico è stato il protossido di azoto (N₂O), il quale risale al 1844. Prima dell’uso degli anestetici in pratica chirurgica, la chirurgia non poteva essere sviluppata, dal momento che la persona non era sedata e non era possibile limitare il dolore del paziente. La pratica della chirurgia si è potuta sviluppare grazie a questi anestetici generali.

La storia del protossido di azoto è legata al fatto che un dentista americano, sperimentò su se stesso questo gas (chiamato anche gas esilarante) e si accorse che aveva proprietà anestetiche, ovvero era in grado di reprimere la sensazione dolorifica, portando la persona a uno stato di incoscienza con un rilassamento muscolare. La storia degli anestetici passa dal protossido di azoto, all’etere etilico al ciclopropano, entrambi abbandonati.

Che cosa sono gli anestetici?

Non sono farmaci, sono deprimenti, a livello del sistema nervoso centrale (SNC), che causano la parziale o totale perdita delle sensibilità dolorifica, accompagnata da perdita di coscienza. Questo stato di insensibilità si definisce con il concetto di anestesia. Gli anestetici generali agiscono deprimendo, in successione, gradualmente, il SNC. La loro gradualità nell’effetto anestetico, quindi l’inibizione del SNC, è funzione della dose impiegata e dipende dalla sua concentrazione.

Gli anestetici generali possono essere comparati agli effetti legati dell’etanolo: esso è un deprimente del SNC ed ha effetti graduali, dose-dipendente. In queste fasi dose-dipendente, quindi nell’anestesia, si possono identificare 4 fasi (o 4 stadi):

• Stadio di analgesia: l’anestetico è somministrato, è il primo livello di dose-dipendente, a una certa concentrazione iniziale. A questo livello si ha una moderata depressione dei centri corticali superiori; si ha un effetto di depressione, soprattutto, a livello dei centri talamici. A questo livello, si ha una depressione di un’analgesia, non si arriva ancora ad avere quello stato di inibizione della sensibilità dolorifica profonda, ma si ha un depressine a livello dei neuroni corticali superiori con effetto analgesico. Questo tipo di anestesia è utile per interventi modesti che non richiedono un rilassamento moderato.
• Stadio di delirio: è uno stadio che non è desiderato durante le fasi dell’anestesia. L’inibizione, da parte dell’anestetico, arriva ad agire a livello dei centri inferiori in cui si ha, soprattutto a livello della formazione reticolare, l’inibizione dei sistemi inibitori. L’inibizione dei sistemi inibitori, si traduce in un effetto disinibizione e in un effetto di eccitazione generalizzata. Un’eccitazione, che non solo è a livello psichico (persona euforica) ma si ha un’iperattività generalizzata con movimenti incontrollati, accelerazione del battito cardiaco, aumento della pressione e della respirazione. Lo stadio 2, è una fase di disinibizione con una situazione di eccitazione generalizzata. Questo stato eccitatorio non è voluto: lo stato di delirio, infatti, non è gradito dal paziente che deve raggiungere l’anestesia. È bene evitare lo stadio 2; l’anestetico somministrato, in qualche modo, deve essere in grado di raggiungere, in tempi più rapidi, la concentrazione, per poter arrivare allo stadio 3, quindi bypassare lo stadio 2 di delirio. Questo è lo stesso concetto dell’etanolo: lo stato di ebbrezza è dovuto a una depressione dei sistemi inibitori.
• Stadio di anestesia chirurgica: si creano le condizioni ottimali affinché si possa avere anestesia e procedere con l’operazione chirurgica.
• Stadio di paralisi respiratoria: è l’ultimo stadio; se continuiamo ad incrementare il livello dell’anestetico, si sconfina in una situazione non dovuta, in cui si ha paralisi respiratoria. Questo livello non deve essere mai raggiunto con l’anestetico.

Nella pratica chirurgica, oltre al chirurgo, in sala operatoria, è presente l’anestesista; questa figura ha un ruolo cruciale nella regolazione dell’anestetico e permette di arrivare in tempi rapidi all’anestesia chirurgica, riducendo gli effetti indesiderati dello stadio 2. L’anestesista deve mantenere lo stato di anestesia chirurgica e non deve mai incrementare la dose, poiché rischia la paralisi respiratoria.

Stadio di anestesia chirurgica

Lo stadio di anestesia chirurgica è ulteriormente suddivisibile in 4 piani, anch’essi dose-dipendente:

• 1° livello: perdita dei riflessi spinali
• 2° livello: riduzione dei riflessi muscolari
• 3° livello: paralisi dei muscoli intercostali
• 4° livello: scomparsa del tono muscolare

Durante lo stadio di anestesia chirurgica, si ha una fase di incoscienza ma la respirazione è regolare. Il concetto della paralisi respiratoria è legato sia a una paralisi respiratoria, sia a una paralisi vasomotoria. Nella fase 3 di anestesia chirurgica, il paziente ha una marcata riduzione del tono muscolare: quando si opera, il chirurgo deve entrare e può essere molto utile avere una riduzione del tono muscolare affinché sia possibile operare nella maniera opportuna.

Effetti fisiologici

Vediamo gli effetti che si evidenziano nei 4 stadi dose-dipendente:

• Stadio 1: depressione dei centri corticali più elevati e dei centri talamici, cui fanno capo tutte le terminazioni sensoriali. È un effetto analgesico per interventi che non richiedono un significativo rilassamento muscolare.
• Stadio 2: abbiamo perdita di coscienza, accompagnata da movimenti scoordinati ed eccitatori, pressione e frequenza cardiaca aumentano e il respiro diventa irregolare.
• Stadio 3: è lo stadio reale di anestesia chirurgica, quello voluto dall’anestetico. Il respiro è regolare e involontario. Man mano che il grado di anestesia si fa più profondo, le manifestazioni si sviluppano nei quattro piani dell’anestesia chirurgica.
• Stadio 4: si ha arresto respiratorio e bisogna intervenire artificialmente per mantenere la respirazione.

Per quanto riguarda questi quattro stadi dell’anestesia, qual è stata la sostanza che ha permesso di determinare in maniera così efficace questa gradazione dei quattro stadi? La sostanza che ha permesso tutto ciò è l’etere etilico: oggi non è più utilizzato come anestetico, sia per la sua tossicità ma anche per i rischi; inoltre, non viene utilizzato perché è molto difficile evitare di raggiungere lo stadio 2 di delirio.

Caratteristiche ideali di un anestetico

• Rapida e gradevole induzione di un’anestesia chirurgica.
• Anche il risveglio sarà dose-dipendente; man mano che la concentrazione inizia a diminuire, ritornerà a riavere, in maniera marcata, lo stadio di delirio. Anche nel risveglio avremo delle conseguenze. Quindi, così come deve essere rapido e gradevole l’induzione dell’anestesia chirurgica, analogamente anche il risveglio dall’anestesia dovrà essere rapido e gradevole.
• L’anestetico dovrà avere un ampio margine di sicurezza.
• Assenza di tossicità e di effetti collaterali.
• Dato che spesso sono somministrati per via inalatoria, dovrà esserci una potenza dell’anestetico sufficiente per permettere una presenza, nella miscela, anche di ossigeno.
• L’anestetico non deve essere infiammabile ed esplosivo.
• Dovrà avere un’inerzia chimica e una compatibilità con i dispositivi di somministrazione.

Vedremo che il tutto è legato alla solubilità dell’anestetico; l’induzione rapida o lenta dell’anestesia, così come la regressione, sono legati alla solubilità dell’anestetico.

Meccanismo d'azione

Come agiscono gli anestetici? Con quali meccanismi vanno a deprimere il SNC? I meccanismi, con i quali gli anestetici vanno a deprimere il SNC, sono quelli che trasmettono e trasducono dei segnali a livello del SNC. Tutti questi meccanismi, sono correlati a un’inibizione delle trasmissioni di segnale a livello del SNC. Le cellule nervose sono collegate attraverso le sinapsi e l’inibizione può avvenire sia a livello delle sinapsi sia a livello della conduzione del segnale all’interno delle cellule neuronali.

L’anestesia può essere dovuta a:

Inibizione del sistema glutammaergico

L’anestesia può essere dovuta all’inibizione del sistema di trasduzione eccitatorio; a livello del SNC abbiamo dei meccanismi che trasducono, che danno messaggi inibitori ma ci sono anche dei sistemi che danno messaggi eccitatori. Durante la trasduzione, a livello del SNC, ma anche a livello periferico, la trasmissione del segnale o inibitore o eccitatore, da una cellula all’altra (anche a livello delle cellule neuronali), è legata al fatto che a livello delle terminazioni nervose, arriva un segnale che induce la liberazione di una sostanza, un mediatore endogeno (molecola organica o peptide). Questo mediatore, viene liberato a livello pre-sinaptico, arriva a livello post-sinaptico dove va a interagire sulla membrana della cellula nervosa, a livello di un recettore, che normalmente è una proteina e a livello della quale si lega il mediatore.

Il legame del mediatore sul recettore, si traduce in un effetto che può essere di vario tipo:

• o di una trasduzione di segnale mediata da altre sostanze che si liberano;
• oppure nel caso di recettori (in questo caso sono detti a canale), si apre il canale e possiamo avere l’entrata o l’uscita di alcuni ioni, i quali possono indurre un effetto di trasduzione o eccitatoria o inibitoria.

Il sistema glutammaergico ha come azione quella di trasdurre il segnale eccitatore. Questo sistema glutammaergico, da alcuni anestetici, viene, in qualche modo, inibito. In particolare, una molecola che agisce in questo modo è la chetamina e che, purtroppo, ha preso la strada del mercato illecito come droga d’abuso. Questa molecola agisce come inibitore delle vie eccitatorie.

A livello della membrana extracellulare, avviene l’azione da parte di un mediatore, il quale, va ad agire sul recettore ed è il glutammato o acido glutammico. L’acido glutammico, una volta liberato a livello pre-sinaptico, arriva a livello post-sinaptico e va a interagire sul proprio sito, a livello della proteina, che è il recettore e trasduce un segnale eccitatore. Questo è un recettore a canale e avverrà l’entrata e l’uscita di alcuni ioni. L’acido glutammico è una piccola molecola organica; il glutammato è la forma anionica. L’acido glutammico è un -amminoacido ma è uno dei 20 amminoacidi naturali.

In particolare, il recettore sul quale l’acido glutammico o glutammato va a agire, è anche un recettore che si chiama NMDA. Perché si chiama così? È stato visto che c’è una molecola, che si chiama N-metil-D-aspartato, la quale è in grado di legarsi a questo recettore e agire come agonista, ovvero di mimare l’azione del glutammato. La configurazione dell’NMDA non è L, come tutti gli amminoacidi naturali, ma è di configurazione D. In particolare, l’NMDA è l’N-metil derivato dell’acido aspartico (come ac. D-aspartico). L’acido aspartico differisce dall’acido glutammico, per avere un atomo di carbonio in meno.

Vediamo che cosa accade quando il glutammato va ad agire sul suo recettore, a livello della membrana…

Quando il glutammato agisce sul recettore abbiamo l’apertura del canale e contemporaneamente gli ioni potassio escono dalla cellula verso l’esterno e all’interno della cellula abbiamo l’entrata di ioni calcio e ioni sodio. In particolare, quello che è importante è che si ha un aumento significativo di livelli di calcio intracellulare. Questo incremento di calcio, porta alla liberazione di tutta una serie di mediatori a cascata, che trasducono un segnale, tra cui l’ossido nitrico (N-ossido); questo è responsabile di un messaggio neuronale eccitatorio che viene trasdotto dalla cellula. La chetamina andrà ad inibire questo meccanismo, impedirà l’effetto dell’apertura di questi canali e si legherà al recettore, impedirà l’entrata di ioni calcio e quindi impedirà la trasduzione del segnale eccitatorio.

Potenziamento del sistema gabaergico

L’altro meccanismo che consideriamo è un meccanismo che non va ad inibire una via eccitatoria ma va a potenziare una via inibitoria. In particolare, la via inibitoria che viene potenziata è la via mediata da un mediatore endogeno che si chiama GABA, ovvero acido -amminobutirrico. Questo acido, determina una serie di effetti a livello inibitorio, come messaggio funzionale.

Vediamo, prima, come avviene la conduzione nervosa e come si propaga il segnale elettrico a livello di una cellula nervosa. Una cellula nervosa è costituita da un corpo centrale, il soma, da cui parte una fibra, attraverso la quale si trasduce il segnale, che è l’assone. La fibra, poi, va ad aprirsi, creando le sinapsi a livello dei dendriti di un’altra cellula neuronale. A livello del soma abbiamo dendriti che corrispondono alle terminazioni nervose, a livello delle quali, poi dall’assone arriverà il segnale e, a questo livello, avremo le sinapsi.

Come avviene la trasduzione di un segnale lungo l’assone? Il segnale elettrico si propaga attraverso le variazioni significative del potenziale di membrana; queste variazioni avvengono per un processo di depolarizzazione della membrana che si genera attraverso il verificarsi di un determinato potenziale d’azione. Il potenziale d’azione si genera per effetto di una modifica della permeabilità a livello dei vari ioni. In condizioni di riposo, quindi in condizioni normali, il potenziale della membrana (potenziale di riposo) è -70mV.

Quando arriva lo stimolo elettrico eccitatorio, a livello dell’assone, si ha l’apertura del canale al sodio e lo ione sodio entra all’interno della struttura della membrana. L’apertura del canale al sodio provoca, come risultato, una depolarizzazione, per cui, il potenziale passa da -70mV a +40mV. Abbiamo una differenza di potenziale di 110mV. Questa depolarizzazione porta alla generazione del potenziale d’azione che permette di propagare il segnale elettrico lungo l’assone.

Una volta generato il potenziale d’azione che ha permesso di trasdurre il segnale elettrico, che cosa accade?

Abbiamo la fase di ripolarizzazione che avviene per chiusura dei canali al sodio e apertura dei canali al potassio, con uscita di potassio. Questo meccanismo funziona perché l’assone contiene la guaina mielina, la quale permette che questo meccanismo non avvenga subito nella zona vicinale ma avvenga a step più lunghi così da trasdurre il segnali. In particolare a livello dei nodi di Ranvier.

Torniamo al GABA… L’acido -amminobutirrico è l’acido butirrico che ha in posizione il gruppo amminico. Vediamo cosa accade quando il GABA si lega al suo recettore… L’acido -amminobutirrico va ad agire sul suo recettore e questo legame provoca l’apertura del canale e l’entrata, all’interno della cellula, di ioni cloruro. Di conseguenza, il potenziale inizierà a diventare ancora più negativo, quindi da -70mV andrà a valori di -80, -90, -100 mV.

Andare a valori più negativi, porta a un effetto di iperpolarizzazione della membrana (ha valori negativi molto già elevati); questo processo si traduce in un effetto inibitore. In questa condizione, è molto più difficile far si che si possa generare il potenziale d’azione per effetto di depolarizzazione, poiché il delta non sarà più 110mV ma sarà un valore molto più elevato.

Il risultato è che l’acido -amminobutirrico porta a un effetto di iperpolarizzazione di membrana e la membrana a riposo è iperpolarizzata ed ha valori negativi più elevati; in questo modo, la trasduzione di segnale risulta molto più complessa. Il risultato è che l’effetto mediato dal GABA è un sistema inibitore. I farmaci come barbiturici e benzodiazepine agiscono come agonisti e agiscono con questo meccanismo: vanno a legarsi sui recettori del GABA e mimando l’azione del GABA permettono l’apertura dei canali al cloruro e quindi l’effetto di iperpolarizzazione di membrana.

L’anestesia può avvenire:

• Con inibizione delle vie eccitatorie, dove troviamo il glutammato e l’effetto del glutammato viene bloccato, con conseguente entrata degli ioni calcio.
• Per un effetto di potenziamento dell’attività inibitoria mediata dal sistema gabaergico, dove entra in gioco l’acido -amminobutirrico come mediatore endogeno.
• Un ulteriore meccanismo è quello in cui entrano in gioco un altro tipo di recettori di membrana che sono i recettori transmembrana accoppiati a proteine G. Questi verranno trattati nelle lezioni future. In questo caso, come sistemi inibitori legati a questo meccanismo, si ritrovano a livello dei neuroni del locus coeruleus, a livello dei quali, entrano in gioco dei mediatori endogeni che sono la morfina o delle molecole che agiscono come -2 agoniste.

Quando queste molecole, si vanno a legare sui propri recettori, si trasduce un segnale mediato dall’attivazione di questa proteina G, che a sua volta trasduce il segnale. Una volta che arriva il segnale, si ha l’accoppiamento della proteina G che cambia la propria configurazione, trasduce un segnale e si ha la fuoriuscita.