Appunti Chimica farmaceutica II

Chimica farmaceutica e tossicologia II - lezione 1 del 01/03/2021

Il professore utilizzerà il termine farmaco e medicinale in maniera intercambiabile, ma dobbiamo conoscerne la differenza:

• Farmaco: in inglese drug. Questo, a differenza del medicinale, non è per forza approvato ad uso umano o animale. È un “oggetto” in grado di perturbare un sistema biologico, attraverso modificazioni chimico-fisiche, in senso positivo.
• Medicinale: in inglese medicine. Con questo termine si intende un preparato costituito da PA ed eccipienti ottimizzati ed autorizzati per il consumo umano e animale.

Lo scorso anno, abbiamo trattato molto bene la prima parte, quest’anno, invece, ci focalizzeremo di più sulla seconda.

Classe di patologie

Qual è la differenza importante fra le due classi di patologie?

Le malattie del primo gruppo sono patologie la cui eziologia è nota. Esempio: prendo in considerazione l’ansia, qual è la sua causa? In una malattia trasmissibile, io riesco a fare un test biochimico che mi identifica l’infezione e la sua causa; ma la causa dell’ansia? Può derivare da uno squilibrio, perdita di omeostasi tra sistemi di controllo di un organismo complesso. Nella malattia trasmissibile è presente una causa eziologica che determina, nella maggior parte dei casi, lo stato patologico. Se io elimino la causa eziologica, guarirò dalla malattia; ricordiamo inoltre che la causa eziologica è un qualcosa di “esterno”, non appartenente all’organismo biologico in questione. Relativamente alle malattie non trasmissibili, non si conosce la causa eziologica e, anche nel caso la si conoscesse, si ha difficoltà di capire dove è necessario intervenire (ricordando che, anche se si capisse dove intervenire, non sempre sarebbe sufficiente per eliminare la patologia).

Se guardassimo uno schema, manca una grande categoria di malattie, i tumori, ma perché? Essi andrebbero messi nelle malattie non trasmissibili ma da un punto di vista farmacologico, sono molto più simili alle malattie trasmissibili che non. La cellula iperproliferante è molto più simile ad un batterio in fase virulenta che non ad un’omeostasi che mi porta alla patologia non trasmissibile. I tumori sono non trasmissibili ma con un fenotipo molto più simile alle terapie trasmissibili; ma perché il repertorio maggiore è spostato verso quelle non trasmissibili?

Rischio e investimenti in farmaci

Supponiamo che dovessimo scoprire il farmaco che cura il coronavirus e siamo proprietari di un’azienda farmaceutica: gli azionisti farebbero i salti di gioia? Una malattia diagnosticata a 55 anni nell’occidente, come il Parkinson (patologia non mortale), essendo nella donna l’aspettativa di vita di 85 anni, la donna dovrà essere curata per altri 30 anni, fonte di guadagno importante per le aziende.

In questo momento, in occidente, malattie batteriche sono tornate ad essere un problema molto importante. Questo buco di ricerca fra gli anni ’90 e 2000 ha fatto sì che, ora come ora, non ci sono trattamenti utili per compensare le prossime infezioni batteriche. C’è stata una grande e comprensibile spinta economica verso la scoperta di farmaci utilizzabili per la seconda classe di patologie che non per le prime.

Ma cosa dovrebbe essere un farmaco nella sua definizione più completa? Come lo definiremmo un medicinale, una medicina? L’idea di un farmaco è un’opera di ingegno che deve essere rispettata; come tutte le creazioni dell’intelletto umano. Questo processo di trasferimento tecnologico, valido per tutte le innovazioni che hanno arricchito l’uomo e hanno avuto il processo di trasferimento tecnologico, nel caso del farmaco, è molto lungo ed incredibilmente rischioso.

Quando si giudica la scelta strategica dell’industria farmaceutica ma anche del SSN, dobbiamo sempre considerare che il rischio di impresa è molto forte nel caso del farmaco. Riuscire a valutare qual è il rapporto costo/beneficio di un farmaco è fondamentale per capire il costo che spetta al SSN. È sempre necessario valutare il costo del farmaco e il suo impatto sulla comunità. Il costo del farmaco è fondamentale nell’impatto della ricerca per lo stesso.

Si dice che le industrie farmaceutiche rischiano moltissimo nello sviluppo di nuovi medicinali e, alla fine, il costo del farmaco deve coprire anche gli investimenti fatti sui farmaci che effettivamente non arrivano in commercio. Il brevetto dura 20 anni, un tempo molto ristretto: se io trovassi oggi una molecola e la brevettassi oggi, entrerebbe in farmacia nel 2034. Tutto il corpus di conoscenze diffuse, di pubblicazioni scientifiche e di congressi, contribuisce alla proprietà intellettuale dell’industria farmaceutica: è necessario ricordare che parte del processo di sviluppo del farmaco X è basato sul fatto che lavori vecchi sono stati pubblicati. Nel momento in cui si forma il prezzo di un farmaco, il denaro investito dalla ditta deve tornare (il brevetto serve proprio a ripagare l’industria): una parte del costo del farmaco deve tornare anche a chi ha contribuito indirettamente a quei progressi. Ecco che, la formazione del prezzo è parte integrante del processo che ha portato a sviluppare il farmaco stesso; alcuni farmaci non sono arrivati sul mercato perché, nonostante l’attività spiccata, non hanno un profilo economico vantaggioso.

Lezione 2 del 02/03/2021

Classificazione delle patologie

Da un punto di vista chimico-farmaceutico possiamo distinguere le patologie in due grandi categorie:

• Malattie infettive, trasmissibili.
• Malattie non infettive, non trasmissibili.

Queste sono chiaramente semplificazioni e classificazioni generiche ma hanno il vantaggio di poter identificare, per le malattie trasmissibili, una causa eziologica esterna all’organismo che vogliamo curare. Da un punto di vista teorico, io posso direzionare un farmaco verso un bersaglio di quel microorganismo o agente infettivo e curare la malattia. Viceversa, le malattie non trasmissibili in cui non c’è una causa eziologica esterna ben identificabile, le abbiamo definite come condizioni basate su uno stato di disequilibrio di una globale omeostasi tra cellule, tessuti od organi dell’organismo che stiamo studiando.

Comunicazione cellulare

Se consideriamo il nostro organismo bersaglio, quello di un mammifero come l’uomo, noi possiamo dire che lo stato di benessere dell’organismo stesso è basato su un equilibrato scambio di informazioni trofiche (come informazioni di crescita, informazioni plastiche e metaboliche, informazioni di mantenimento) tra elementi diversi dell’organismo. A seconda del tipo di “zoom” che facciamo sull’organismo, possiamo parlare di:

• Interazioni tra organi;
• Interazioni tra tessuti;
• Interazioni tra tipologie cellulari all’interno di uno stesso tessuto.

La prospettiva che ci interessa come chimici farmaceutici è quella cellulare perché siamo interessati a modulare alcuni aspetti di pathway cellulari attraverso l’impiego di piccole molecole di sintesi, peptidi o proteine.

La comunicazione esiste tra 3 sistemi definiti da un punto di vista anatomico-fisiologico come il sistema nervoso, il sistema immunitario ed il sistema ormonale. Da un punto di vista degli attori chimici che regolano la funzionalità dei tre sistemi, questi sono molto simili tra di loro. Possiamo parlare di neurotrasmettitori quando parliamo di sistema nervoso, di ormoni quando parliamo di sistema ormonale o immunitario ma sono in realtà la stessa molecola. Ad esempio, la noradrenalina può essere considerata la stessa molecola se consideriamo gli aspetti locali a livello di certi tessuti nervosi ma possiamo considerarla un ormone quando consideriamo aspetti ormonali.

Sia che parleremo di SNP, SNC, di sistemi ormonali e via dicendo, daremo molta attenzione agli aspetti di comunicazione tra cellule. La comunicazione tra cellule in termini generali può essere descritta in due modi:

• Modalità di comunicazione puramente elettrica. Descritta per la prima volta a partire da un’osservazione sperimentale acquisita agli albori della fisiologia moderna. Se proviamo a registrare il passaggio di corrente in certi tessuti di un organismo vivente siamo in grado di misurarlo: questo accade se mettiamo degli elettrodi nel cranio, sulla cassa toracica ecc. di un soggetto. Si registrano delle differenze di potenziale e poi dei passaggi di corrente. Come si interpreta questa osservazione? Una parte del funzionamento fisiologico di quell’organo, tessuto o tipologia cellulare è mediata o produce passaggio di corrente. Quando a scopo qualitativo e semplificativo descriviamo la comunicazione tra neuroni con una comunicazione puramente elettrica, noi facciamo delle assunzioni molto utili per comprendere il sistema che stiamo studiando. Se un insieme di cellule (neuroni) comunicano tra di loro grazie ad una modalità puramente elettrica (cioè generata da una differenza di potenziale al di là o al di qua della membrana), questa comunicazione è una comunicazione che può essere descritta come on-off. Questo significa che o c’è differenza di potenziale o non c’è. Se c’è differenza di potenziale e si chiude il circuito passa corrente; se non c’è o non si chiude il circuito non passa corrente (come succede con le lampadine). Dunque il livello di informazione è molto basso, binario (presenza/non presenza), ma è molto veloce bassa informazione, altissima velocità di trasmissione anche su lunghe distanze. Questa modalità di comunicazione è inoltre poco versatile perché necessita di un contatto diretto.
• Modalità di comunicazione puramente chimica. Al progredire della fisiologia moderna ed al passaggio dal livello organismo al livello cellulare, si è osservato che molto spesso questo contatto diretto che assumiamo essere presente tra le cellule affinché ci sia comunicazione elettrica, non c’è. Immaginiamo di “zoommare” in corrispondenza di due neuroni adiacenti ed osserviamo che a questo livello i neuroni non si toccano. Quindi per permettere il passaggio di corrente dal neurone A al neurone B occorre che ci sia un qualcosa di diverso rispetto al puro contatto diretto. Ricordando il fenomeno dell’elettromagnetismo possiamo pensare a circuiti elettrici che si chiudono anche in assenza di un contatto diretto ed il dispositivo elettrico che permette di far ciò è il condensatore. Due neuroni adiacenti sono come due placche di un condensatore di un circuito elettrico: non c’è contatto fisico, ma in qualche modo la differenza di potenziale che si instaura nello spazio vuoto consente (sotto certe condizioni) la chiusura del circuito e quindi il passaggio di corrente/informazione. Effettivamente a livello cellulare molti tessuti funzionano in questo modo, utilizzando una modalità di trasmissione chimica. Oggi sappiamo bene che questa modalità è basata sul rilascio di particolari molecole che a seconda del contesto possiamo chiamare ormoni, trasmettitori o neurotrasmettitori che fanno più o meno la stessa cosa. Cosa fanno? Trasportano l’informazione da un neurone/cellula A ad una placca d’organo/cellula B. Di queste molecole che trasportano l’informazione ce ne sono molte ed a loro volta le informazioni sono ricevute da un numero di recettori molto grande, a loro volta accoppiati ad un numero di effettori cellulari molto grande quindi ci troviamo di fronte ad un’esplosione combinatoriale. Ciò significa che, dato un singolo ormone, neurotrasmettitore questo può agire su n recettori e ciascuno di questi n recettori può essere accoppiato in maniera diversa ad x effettori cellulari e quindi la possibilità di risposta e trasduzione dell’informazione è veramente ampia. Dunque laddove la trasmissione elettrica ha un'entropia molto bassa, la trasduzione chimica è l’opposto ed ha un’entropia molto alta e sfrutta la diversità molecolare. Il fatto che non ci sia connessione strutturale e che il cuore di questo meccanismo di trasmissione risieda nella sinapsi (o fessura sinaptica) consente una varietà di destinazioni delle informazione veramente elevata. Questo si paga in termini di velocità di trasmissione: quando devo trasmettere un segnale chimico attraverso l’impiego di recettori (come ad esempio recettori nucleari o accoppiati a proteine G), la trasmissione del segnale comporta la sintesi, il rilascio, la diffusione delle molecole, l’attivazione del recettore, del secondo messaggero e via dicendo. La velocità trasmissione del segnale per questo motivo è molto lenta. Il secondo problema che si paga è che questo è costoso da un punto di vista energetico: tutti questi processi di sintesi, rilascio, diffusione, reuptake (pulizia della sinapsi) comportano una spesa energetica. Questa spesa energetica sarà spesso parte integrante del problema quando esamineremo alcune patologie.

È evidente che quasi tutto ciò di cui ci occuperemo riguarda la capacità che abbiamo, come chimici farmaceutici, di modulare la comunicazione cellulare, tra tessuti e tra organi attraverso una modalità chimica. La comunicazione elettrica non può essere oggetto di modulazione farmacologica.

Modalità di comunicazione chimica inter-cellulare

Tornando ad aspetti di nomenclatura: possiamo parlare di trasmissione ormonale (paracrina, autocrina o endocrina) o di comunicazione neuronale (neurotrasmettitori, neuro-ormoni, sinapsi). Queste classificazioni sono utili da un punto di vista fisiologico ma da un punto di vista chimico in realtà descrivono tutte esattamente la stessa cosa e gli stessi meccanismi da un punto di vista molecolare. La differenza fondamentale tra questi termini è relativa al grado di prossimità che l’effetto di quella particolare molecola ha nel luogo in cui deve agire.

Il segnale autocrino è il segnale per cui la cellula secerne un trasmettitore ormonale e questo media il suo effetto ormonale su un recettore espresso dalla stessa cellula. Questo, nella fisiologia immunitaria, può essere descritto facilmente facendo l’esempio della risposta del sistema immunitario ad antigeni. Ma questo segnale autocrino è la stessa condizione che si verifica quando un neurotrasmettitore (quindi rilasciato da un neurone) agisce sul cosiddetto autorecettore (un recettore espresso dallo stesso neurone pre-sinaptico). Quindi quando abbiamo a che fare con il sistema nervoso lo chiamiamo neurone presinaptico o autorecettore; quando invece abbiamo a che fare con il sistema ormonale lo chiamiamo ormone autocrino ma il concetto è lo stesso: una molecola viene prodotta e secreta da una cellula e agisce su recettore espresso dalla stessa cellula.

La comunicazione paracrina è quella in cui il segnale, l’ormone rilasciato da una cellula viene trasmesso a cellule vicine, prossimali, che di fatto compongono lo stesso tessuto. Questo segnale, al di là della nomenclatura, è il tipo di trasmissione del segnale che è in essere tra un neurone pre-sinaptico ed un neurone post-sinaptico.

Diverso relativamente all’effetto del SN è il segnale endocrino, che è il vero segnale ormonale, in cui le molecole segnale sono secrete generalmente da ghiandole (o cellule endocrine) e che vengono trasportate attraverso il sistema linfatico e circolatorio su organi anche molto distanti. Quindi la ghiandola endocrina, in risposta ad un certo stimolo, produce un ormone che entra nel sistema circolatorio e questo produrrà un effetto sulla cellula bersaglio su organi diversi e distanti. I mammiferi sono ricchi di cellule endocrine o ormonali. Tra questi, gli organi sessuali (testicolo e ovaio) sono tra le principali cellule endocrine che producono i cosiddetti ormoni sessuali, il cui effetto non è di certo limitato alla definizione degli attributi sessuali primari e secondari ma va ben oltre. La ghiandola adrenergica del surrene ed il pancreas che produce l’insulina sono altri esempi di cellule endocrine. Queste cellule endocrine sono presenti in vari distretti dell’organismo ed esercitano il loro effetto anche a lunga distanza. Molti di questi ormoni sono di natura steroidea; questa natura steroidea è suggestiva del fatto che questi ormoni penetrino con facilità la membrana cellulare e nucleare ed agiscano molto frequentemente come modulatori dei fattori di trascrizione o fattori di trascrizione ligando-dipendente.

Ormoni e sistema endocrino

Un altro esempio di meccanismo con cui funziona una delle classiche cellule endocrine è mostrato di seguito. La ghiandola del surrene, che si trova anatomicamente poggiata sopra il rene, è una ghiandola di particolare interesse perché secerne una varietà di trasmettitori di natura steroidea e non steroidea fondamentali per il normale equilibrio dell’omeostasi dell’organismo. La ghiandola, vista in sezione, è composta da una zona corticale (circa 80%) e da una zona midollare (circa 20%). Ciascuna area è specializzata nella produzione di un particolare neurotrasmettitore: ad esempio, la zona midollare (quella più profonda) produce norepinefrina ed adrenalina che sono i principali neurotrasmettitori del sistema simpatico. La parte più esterna della ghiandola (zona reticolata, zona fascicolata, zona glomerulosa) produce ormoni steroidei, ormoni androgeni, corticosteroidi e aldosterone; quest’ultimo è un esempio di mineralcorticoidi.

Molto importante è ricordare che tutti questi sistemi, che definiamo come sistemi ormonali (ma la cui definizione può essere applicata ai sistemi neuronali del SN), sono regolati da meccanismi a feedback. Questi meccanismi si autoalimentano in maniera incrociata e controllata. La comprensione della base fisiologica consente di prevedere e comprendere l’azione di farmaci. Ecco un esempio: prendiamo il sistema dei corticosteroid.