Chimica farmaceutica II - Appunti

Arilsulfoniluree

Azione ipoglicemizzante

R₁ - CO - NH - R^'1^a generazione

Tolbutamide: H₃C - SO₂ - NH - CO - NH - C₄H₉

Clorpropamide: Cl - SO₂ - NH - CO - NH - C₃H₇

2^a generazione

Glipizide: H₃C - SO₂ - NH - CO - NH

Glibenclamide: Cl - SO₂ - NH - CO - NH - OCH₃

Sono stati introdotti gruppi più complessi (es. sistemi ciclici idrofobici) che migliorano la lipofilia.

3^a generazione

Glimepiride: H₃C - N - CH₃

Rapida insorgenza e lunga durata d'azione per esercitare effetto ipoglicemico. Emivita di 5 ore. Minor rischio di ipoglicemia rispetto a arilsulfoniluree di 1^a e 2^a generazione.

Impiego clinico

In generale gli effetti di 1^a e 2^a generazione sono simili. Tutti producono ipoglicemia nei soggetti diabetici di tipo 2.

Arilsulfoniluree

Azione ipoglicemizzante

1^a generazione

Tolbutamide: R-SO₂-NH-CO-NH-R¹

Clorpropamide: Cl-SO₂-NH-CO-NH-C₃H₇

2^a generazione

Glipizide

Glibenclamide

Regime posologico minore rispetto ai farmaci di 1^a generazione, i sostituenti su R e R¹ hanno migliorato la farmacocinetica. Sono stati introdotti gruppi più complessi (es. sistemi ciclici idrofobici) che migliorano la lipofilia.

3^a generazione

Glimepiride

Rapida insorgenza e lunga durata d'azione per esercitare effetto ipoglicemizzante con minore secrezione di insulina. Emivita di 5 ore. Minor rischio di ipoglicemia rispetto a arilsulfoniluree di 1^a e 2^a generazione.

Impiego clinico

In generale gli effetti di 1^e e 2^a generazione sono simili. Tutti producono ipoglicemia nei soggetti diabetici di tipo 2.

Meccanismo d'azione

L'azione farmacologica si esplica a livello pancreatico con azione di stimolo della produzione di insulina e a livello extrapancreatico.

Attività pancreatica

Le sulfoniluree interagiscono con i recettori sulle cellule β del pancreas per bloccare i canali del K⁺ sensibili all'ATP. Si aprono i canali del Ca⁺⁺ voltaggio-dipendente, causando un afflusso di Ca⁺⁺ che porta a una produzione di insulina. Quindi, i farmaci sono efficaci nel diabete mellito di tipo 2.

Attività extrapancreatica

Potenziamento dell'azione insulinica a livello post-recettoriale e riduzione della produzione basale di glucosio da parte del fegato. Durante il trattamento aumenta il numero dei recettori per l'insulina.

Si usano anche associazioni di biguanidi e sulfoniluree (es. metformina e glibenclamide).

Farmaci ipoglicemizzanti orali

Composti: biguanidini

(Effetto antiperglicemizzante)

Sono indicati per pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 per abbassare i livelli ematici di glucosio e spesso usati in associazione con sulfoniluree.

Metformina

Doppio inibitore della produzione di glucosio epatico. Inibizione della gluconeogenesi sia a livello epatico che renale e aumento della captazione di glucosio a livello muscolare, mediato da un'aumentata sensibilità all'insulina. Attività antilipolitica e potenzia l'ossidazione degli acidi grassi.

Usata da sola o in associazione con sulfoniluree nel diabete di tipo II.

Penformina

Ritirata dal commercio causa acidosi metabolica.

Statine

Inibitori della HMG CoA-reduttasi. Bloccano la conversione dell'HMG-CoA ad acido mevalonico e hanno effetti su livelli plasmatici di colesterolo.

MEVASTATINA LOVASTATINA (al posto di H c’è CH₃) SIMVASTATINA

SARI

Le prime ricerche hanno preso in considerazione modifiche dell'anello lattonico, il sistema biciclico e al ponte etilenico che li separa:

Elemento farmacoforo è acido, 3,5-DIIDROSSIEPTAONICO 7-SOSTITUITO

I derivati lattonici sono profarmaci e richiedono l’idrolisi in vivo.

Importante stereochimica centri chirali: C3; C5

La lipofilia del sistema biciclico influenza l’attività del composto per via orale.

Nell’acqua: struttura lattonica ha la lunghezza dello spaziatore deve essere 2 C

La porzione ciclica in R è importante per l’ancoraggio al sito attivo dell’enzima

Fibrati

Terapia dell’ipercolesterolemia. Abbassano i livelli sia del colesterolo che dei lipidi totali.

Agiscono attivando i PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). A livello farmacologico riducono il profilo lipidico del plasma, in qu