Concetti Chiave
- La ricombinazione genica è essenziale per la trascrizione dei geni che codificano per i recettori dell'antigene nei linfociti T e B in via di sviluppo.
- Nei linfociti T e B, i fattori di trascrizione, come RAG-1 e RAG-2, inducono cambiamenti nella conformazione cromatinica permettendo la ricombinazione.
- Il processo di ricombinazione per le immunoglobuline e il TCR comporta la formazione di esoni ricombinati, con meccanismi di diversità combinatoria e giunzionale.
- Un meccanismo specifico nelle immunoglobuline IgG, chiamato mutazione ipersomatica, avviene solo nei linfociti B maturi.
- L'orientamento dei segmenti genici determina il tipo di accoppiamento e la formazione di strutture come anse o piccoli cerchi di DNA.
Indice
Ricombinazione e trascrizione genica
Se non avviene la ricombinazione è impossibile avere la trascrizione di questi geni, anche perché sarebbero troppo lontani dagli enhancer. Alla formazione dell’esone ricombinato si può avere la trascrizione. I geni ricombinanti possono essere prodotti solo nei linfociti T e B che sono in via di sviluppo per la presenza di fattori di trascrizione che permettono il cambiamento di conformazione cromatinica. Vi sono diversi fattori di trascrizione a seconda della linea B o T o a seconda della sede (nel timo o nel midollo); in entrambi i casi, però, vengono indotti i geni della ricombinazione RAG-1 o RAG-2.
Formazione delle catene immunitarie
Per la catena pesante dell’immunoglobuline, viene scelto un segmento D e un segmento J, i geni vengono uniti e c’è la formazione di un primo semi-esone DJ. Successivamente avviene una seconda ricombinazione dove viene scelto un segmento V e si forma un esone VDJ. Per la catena leggera vengono soltanto scelti un segmento V e un segmento J. A questo punto si ha la trascrizione e traduzione delle catene e il loro assemblaggio. Per il TCR il processo è analogo.
Meccanismi di variabilità dei recettori
Questi recettori hanno la regione V delle catene molto variabili grazie a dei meccanismi che sono:
• La diversità combinatoria di V, D o J o solo V o J.
• La diversità giunzionale a livello dei siti di giunzione. A livello dell’esone del CDR3 c’è un’aggiunta che lo rende il più variabile delle “Complementary Determining Regions”.
• Nel caso delle immunoglobuline vi è un ulteriore meccanismo specifico per la classe delle IgG che genera delle mutazioni dette ipersomatiche. Questo avviene solo nei linfociti B maturi presentanti antigene e non negli organi linfocitici primari.
Orientamento dei segmenti genici
A seconda che i segmenti siano orientati nello stesso modo oppure in maniera opposta si avrà un diverso accoppiamento. Per esempio se V e J sono orientati nello stesso verso si formerà un’ansa che, dopo la ricombinazione, sarà possibile eliminare dal cromosoma permettendo il possibile ritrovamento di piccoli cerchi di DNA nelle cellule.
Se sono orientati in maniera inversa non si formerà un’ansa, ma si avrà un diverso accoppiamento che permetterà alle due sequenze segnale di rimanere nel cromosoma.
Si è visto che nelle catene κ quest’ultimo accoppiamento avviene nel 50% dei casi (riarrangiamento per inversione) mentre nel caso del linfocita T i segmenti sono quasi sempre orientati nello stesso verso (riarrangiamento per delezione oppure traslocazione oppure inversione).
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della ricombinazione nella trascrizione dei geni che codificano per il recettore dell'antigene?
- Quali sono i meccanismi che contribuiscono alla variabilità delle regioni V dei recettori?
- Come avviene il riarrangiamento dei segmenti nei linfociti T e B?
La ricombinazione è essenziale per la trascrizione dei geni del recettore dell'antigene, poiché senza di essa i geni sarebbero troppo lontani dagli enhancer per essere trascritti. La formazione dell’esone ricombinato permette la trascrizione.
La variabilità delle regioni V è dovuta a diversi meccanismi: la diversità combinatoria dei segmenti V, D o J, la diversità giunzionale nei siti di giunzione, e nel caso delle immunoglobuline, le mutazioni ipersomatiche specifiche per la classe delle IgG.
Nei linfociti T e B, il riarrangiamento avviene attraverso la scelta e l'unione di segmenti D e J per la catena pesante, seguita da un segmento V per formare un esone VDJ. Per la catena leggera, vengono scelti solo segmenti V e J. Nei linfociti T, i segmenti sono quasi sempre orientati nello stesso verso, mentre nelle catene κ il riarrangiamento per inversione avviene nel 50% dei casi.
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