Mutazioni genetiche: cause, effetti e implicazioni oncologiche

di delezione (eliminazione) / di inserzione (aggiunta)

Avviene uno spostamento della cornice di lettura, che provoca il cambiamento di tutti i nucleotidi che seguono. Le mutazioni possono essere causali o causate da agenti esterni, detti mutageni, come radiazioni o altre forme di energia.

Tipi di mutazioni e loro effetti

Mutazioni puntiformi: mutazione e sostituzione di una base azotata; riguardano un solo nucleotide e sono tipiche dei processi di traduzione e trascrizione.

Mutazioni cromosomiche: alterazione dell’aspetto dei cromosomi per errori nel crossing over (delezione, delezione con duplicazione, traslocazione).

Mutazioni del cariotipo e sindromi

Mutazioni del cariotipo: alterazione del numero di cromosomi (non disgiunzione, durante l’anafase 1 e 2 della meiosi).

Donne XXX: fertili, ma talvolta con ritardo mentale.

Uomini XXY: sterili, con tratti femminili.

Uomini XYY: carattere litigioso e violento.

Donne X0:sindrome di Turner; sterili, basse di statura, corpo da bambine e viso da anziani.

Mutazioni puntiformi e loro conseguenze

Mutazioni puntiformi, derivate da errori nel proof reading che ricadono su RNA e in seguito proteine. Muta una sola base azotata e viene sostituita.

Silente > cambia l’ultima base azotata, ma la mutazione è innocua perché l’amminoacido codificato resta invariato, grazie alla proprietà della ridondanza del DNA.

Di senso > cambia la base azotata nel mezzo, perciò cambia la struttura dell’ amminoacido e quello che viene codificato è chimicamente diverso. Se l’amminoacido che si va a sostituire è chimicamente simile, la mutazione non è grave; in altri casi possono insorgere delle malattie, come l’anemia falciforme, in cui la glutammina (idrofilo nel gruppo R) viene sostituita dalla valina (idrofoba del gruppo R).

Non-senso: si forma un codone di stop dove non dovrebbe essere presente (a metà, anziché alla fine). Dunque il processo si ferma e non si ottiene la costruzione della proteina. Questo genera una malattia genetica o la morte dell’embrione.

Oncogeni e sviluppo del cancro

Tramite l’osservazione dei polli, si scoprì che un virus causava in essi il cancro, dato che questi ultimi possedevano determinati geni, detti proto-oncogeni, in una forma alterata anziché in forma normale. La loro potenziale alterazione costituiva la causa stessa dell’insorgimento di tumori. In seguito si venne a scoprire che non è necessaria l’infezione da parte di un virus perché si sviluppino forme tumorali, alla cui base ci sono spesso delle mutazioni genetiche. Infatti, nel genoma umano sono presenti alcuni geni in grado di mutare sotto l’azione di agenti chimico-fisici, trasformandosi in oncogeni. Essi portavano ad una proliferazione incontrollata delle cellule e dunque ad una mancata regolazione del ciclo cellulare da parte dei gates.

Ruolo degli oncosoppressori

In seguito alla formazione degli oncogeni, però, esistono dei geni oncosoppressori che si occupano della produzione di proteine con lo scopo di vigilare sulla presenza di oncogeni e di tenere sotto controllo il ciclo cellulare, bloccando la divisione incontrollata delle cellule, causata dal mal funzionamento dei gates. Nel caso in cui anche gli oncosoppressori siano soggetti a mutazioni, il risultato è la formazione di proteine che non sono funzionali e che quindi non sono in grado di bloccare la divisione cellulare continua. Perché gli oncosoppressori siano mutati, essi devono essere sottoposti ad almeno 4 mutazioni, e ciò spiega perché spesso il cancro possa impiegare molto tempo per svilupparsi.

Cancro al colon e mutazioni

Il cancro al colon è fra i più frequenti ed è determinato da:

Mutazione del proto-oncogene e quindi formazione dell’oncogene.

Mutazione dell’oncosoppressore e quindi aumento del numero di cellule nel colon.

Formazione di un polipo, tumore benigno dato dalla disattivazione dell’oncosoppressore.

Trasformazione da polipo a carcinoma, in seguito ad un’altra mutazione dell’oncosoppressore.

Divisione cellulare e fattori di crescita

In casi normali, perché la divisione cellulare abbia inizio, è necessaria la presenza di proteine che la stimolino e che regolino i gates, i fattori di crescita. Al contrario, in caso di mutazioni, si formano masse tumorali dato che il fattore di crescita non risulta necessario per l’avvio della divisione cellulare e per la sua regolazione. La divisione avviene, dunque, in modo incontrollato.

In casi di normalità e quindi di presenza di fattori di crescita, essa in seguito viene regolamentata principalmente da due fattori, due processi che avvengono nei tessuti e che impediscono la proliferazione, fungendo, quindi, da protezione:

Inibizione da contatto: le cellule sono così vicine l’una all’altra da interrompere la divisione cellulare

Dipendenza dall’ancoraggio: le cellule sono tutte attaccate l’una all’altra e quelle che si staccano muoiono.

Metastasi e comportamento delle cellule tumorali

Al contrario, le cellule tumorali sono in grado di staccarsi dalla massa tumorale e di circolare liberamente nel sangue, proliferando e invadendo altri tessuti. Sono dette metastasi.