Meccanismi di riconoscimento e segnalazione dei recettori immunitari

Con “recettori” si intendono molecole associate a membrane, con “sensori” molecole dissolte nel citoplasma.

Struttura e funzione dei recettori

Un recettore è solitamente una proteina transmembrana con una componente rivolta verso la zona extracellulare, responsabile della captazione del PAMP/DAMP, e una parte all’interno della membrana rivolta vero il citoplasma, responsabile dell’innesco della trasduzione del segnale: a seguito dell’interazione con il PAMP o DAMP è frequente la dimerizzazione del recettore a livello del dominio intracellulare, che innesca così una via di segnalazione.

Interazione con PAMP e DAMP

I PRR sono presenti anche a livello egli endosomi, ma in questo caso la porzione che interagisce con il PAMP è rivolta verso il lume endosomiale.
Un leitmotiv frequente per i recettori è invece l’aggregazione con altre molecole, andando a formare dei complessi denominati signalosomi.

DAMP e recettori specifici

Per quello che riguarda i DAMP: TLR2,4 e 9 legano HMGB1(proteina nucleare che se presente nel citoplasma indica danno cellulare); TLR2,4 legano anche varie HSP, ialuronato e eparan solfato. In alcuni casi patologici anche il DNA dell’ospite può essere rilevato e scatenare una risposta immunitaria, a seguito dell’interazione con TLR9.

PAMP e recettori specifici

Per quello che riguarda i PAMP, il dimero TLR2-6 lega lipopeptidi diacilati, TLR1-2 lega lipopetidi triacilati, TLR 4 lega LPS, mentre TLR5 lega la flagellina. Questi recettori sono presenti sulla membrana pla smatica.

TL3 lega dsRNA, intermedio del ciclo di alcuni virus, TLR7 e TLR8 legano ssRNA, presente nel citosol dell’endosoma a seguito dell’interazione col patogeno (ad esempio gli ortomixovirus e i favivirus), mentre TLR9 riconosce le isole CpG ipometilate, caratteristiche degli esseri filogeneticamente più antichi come i microrganismi. Questi recettori sono presenti a livello della membrana endosomiale e non sono presenti in tutti. La dimerizzazione è raggiunta in modi diversi a seconda del recettore.

Meccanismi di dimerizzazione

In TLR1-2, eterodimero che riconosce i lipopeptidi triacilati, 2 gruppi acile interagiscono con uno dei 2 monomeri, mentre il terzo interagisce con l’altro; l’interazione tra PAMP e TLR avviene a livello della parte convessa.
In TLR4, omodimero che lega LPS presente sulla superficie dei batteri Gram- , il meccanismo è invece più complesso: un corecettore, MD-2, lega LPS a livello di 5 dei 6 residui di acidi grassi del Lipide A, che si vanno a posizionare in una tasca idrofobica del corecettore; a questo punto MD-2 si trova all’esterno della parte concava di uno dei 2 monomeri, una posizione tale da permettere al sesto acido grasso e alla parte polisaccaridica di legare la porzione convessa del monomero opposto; a seguito del legame con un monomero avviene la dimerizzazione inizia così la via trasduzione del segnale.