Concetti Chiave
- L'esperimento ha mostrato che la mutazione simultanea degli oncogeni Ras e Myc nei fibroblasti porta a una trasformazione visibile, a differenza delle mutazioni individuali.
- La trasformazione dei fibroblasti è caratterizzata dalla formazione di foci, con cellule che passano da fusiformi a rotondeggianti, distinguibili al microscopio.
- Le mutazioni missenso nel protooncogene Ras causano la produzione di una proteina mutante che rimane perennemente attivata.
- Le mutazioni specifiche coinvolgono la sostituzione di gly in posizione 12 o gln in posizione 61, cruciali per l'attività GTPasica di Ras.
- La proteina mutante, priva della capacità di idrolizzare GTP, stimola continuamente il ciclo cellulare attivando ciclina+CDK.
Esperimento sui fibroblasti
In un esperimento su fibroblasti, derivati da biopsia cutanea, si è verificato che se si fa mutare miratamente solo l’oncogene Ras o solo l’oncogene Myc, non si osserva nessun effetto evidente; se però mutiamo in contemporanea nella stessa cellula sia Ras che Myc osserviamo un evento di trasformazione chiaramente visibile al microscopio: le cellule danno dei foci, gruppi di cellule istologicamente distinguibili da quelle circostanti.
I fibroblasti trasformati passano da fusiformi a rotondeggianti, le cellule trasformate infatti spesso non hanno lo stesso aspetto di quelle sane.Mutazioni missenso e oncogene Ras
Sono note mutazioni di tipo missenso date dalla sostituzione di coppie di basi che cambiano il significato di uno o più codoni trasformando il protooncogene Ras nell'oncogene Ras: queste mutazioni causano la produzione di una proteina mutante perennemente attivata, sempre legata a GTP, che funziona quindi indipendentemente dallo stimolo esterno del fattore di crescita. Queste mutazioni in particolare comportano la sostituzione della gly in posizione 12 o della gln (glutammina) in posizione 61; questi due amminoacidi occupano una posizione importante per l'attività di Ras poiché si trovano nel sito dove avviene l'idrolisi del
GTP a GDP, processo dopo il quale la proteina entra in quiescenza: con queste modificazioni la proteina mutante perde la sua attività GTPasica, la capacità di idrolizzare GTP, e quindi rimane perennemente attivata continuando ad attivare ciclina+CDK, e stimolando conseguentemente il ciclo cellulare.
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