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Difetti nel trasporto nucleo-citoplasmatico e compromissione dell’integrità della membrana nucleare



Disfunzioni nel trasporto nucleo-citoplasmatico e/o la compromissione dell’integrità della membrana nucleare sono implicate in varie condizioni patologiche legate all’invecchiamento:
• alcune delle NUP/NPC delle cellule in G0 (senescenti) non sono soggette a turn-over, vanno perciò in contro a deterioramento causando condizioni patologiche;
• anche l’integrità della làmina nucleare, oltre che nelle NPC, è cruciale per la sopravvivenza cellulare perché definisce l’architettura del nucleo e fornisce punti di ancoraggio per la cromatina, definendo così l’organizzazione spaziale dei cromosomi durante l’interfase.
Difatti difetti strutturali nella làmina nucleare dovuti a mutazioni nel gene LMNA sono responsabili della rara sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS) o progeria che causa invecchiamento precoce, una patologia genetica autosomica dominante dovuta a mutazioni de novo.

I soggetti affetti da HGPS presentano un solo allele mutato che non dà perdita di funzione; rende invece la proteina alterata, che viene ora detta progerina, la quale rende instabile la làmina e di conseguenza la membrana nucleare interna, causando la morte precoce della cellula. La progerina è dovuta in particolare a una mutazione puntiforme nell’esone 11 che causa un sito anomalo preferenziale di splicing, all’interno dell’esone stesso che causa l’eliminazione di 150 nucleotidi nell’mRNA e quindi di 50 amminoacidi nella proteina prodotta.