Meccanismi di cross-presentazione e attivazione delle cellule T

La cross presentazione

La cross presentazione non viene effettuata da tutti i tipi di cellula dendritica.

Tra le cellule che effettuano questo processo, le DC dei tessuti linfoidi esprimono la molecola CD8α, mentre quelle che migrano dai tessuti presentano l’integrina αE (CD103) nel topo, e il marcatore CD141 nei tessuti umani. Anche le dendritiche plasmacitoidi sono in grado di effettuare la cross-presentazione, la quale determina poi il cross-priming, soprattutto per le proteine derivate da virus. È richiesto il fattore di trascrizione BATF3 per la produzione e lo sviluppo delle cellule DC cross presentanti.

Il ruolo delle cellule dendritiche

La dendritica, quando non è infettata essa stessa dal virus (ovvero nella maggior parte dei casi), effettua la cross-presentazione con proteine derivate da particelle virali o da cellule infettate che ha endocitato attraverso il fagosoma. Poi, attraverso un trasporto dal fagosoma al citosol, le proteine virali vengono ubiquitinate e subiscono la sorte delle proteine sintetizzate nel citosol (ingestione col proteasoma, trasporto attraverso TAP e caricamento sulla molecola del MHC di classe I). Questo trasporto retrogrado è effettuato da retrotraslocatori, di cui quello meglio conosciuto è Sec61 (retrotraslocatore che forma un canale e utilizza ATP).

Attivazione dei CTL

L’attivazione dei CTL nell’organo linfoide secondario, può avvenire in maniera dipendente o indipendente dalla presenza dei linfociti T CD4+ effettori, nel primo caso è comunque più efficiente.

L’intervento dei T helper nella differenziazione verso i CTL è quindi richiesto nella maggior parte delle risposte citotossiche affinché queste possano acquisire una memoria più estesa.

Meccanismi di attivazione CD4+ dipendente

Come può avvenire l’attivazione CD4+ dipendente? Ci sono due possibilità:

1. La stessa cellula dendritica è in grado di presentare l’antigene che ha captato attraverso le molecole del MHC di classe II e quindi attivare il CD4+. Allo stesso modo, può effettuare la cross-presentazione, presentando al CD8+ l’antigene tramite molecole del MHC di classe I. La cellula dendritica presenterà quindi epitopi diversi derivati dallo stesso patogeno. Sia da parte dell’APC sia da parte dello stesso T helper vi è produzione di citochine, tra cui IL-2: tale citochina può essere prodotta anche dal CD8+, ma i T helper ne producono una quantità maggiore, migliorando la differenziazione in CTL e soprattutto, la produzione di cellule della memoria.

2.

Doppio stimolo e licensing dell'APC

Il secondo meccanismo di attivazione presenta due fasi:

• Prima si ha l’interazione dell’APC con il CD4+ T helper (attraverso CD40 e CD40L) che stimola e aumenta la capacità della cellula dendritica di produrre citochine e il costimolo (come ad esempio il B7 e altre molecole costimolatorie), in grado di attivare il CD8+ e indurre la sua differenziazione. In particolare, l’APC stimola il CD4+ ad indurre l’espressione di CD40L, attraverso CD40. Questa stimolazione induce anche la produzione da parte del CD4+ di IL-2, che agisce sul CD8+, al quale viene presentato l’antigene attraverso molecole del MHC di classe I.

• C’è, poi, un’azione anche sull’APC, perché la cellula produce delle molecole costimolatorie, non solo B7, ma anche 4-1BBL che lega 4-1BB (sul CD8+) permettendo quest’ulteriore interazione, oltre a quella di B7-1 e B7-2 con CD28 espresso sul CD8+ naïve.

Quindi si ha un doppio stimolo: non solo quello di B7 che interagisce con CD28, ma anche 4-1BBL che interagisce con 4-1BB. Tutti questi stimoli determinano quello che viene detto licensing dell’APC da parte del CD4+: l’APC “licensiata” è in grado di esprimere 4-1BBL che dà un’ulteriore costimolo al CTL, insieme alle citochine prodotte sia dalla cellula dendritica che dal CD4+. In particolare nella prima fase, il CD4+ produce più IL-2 perché deve attivare il CD8+. In seguito, anche il CD8+ attivato è in grado di produrre IL-2 per autoalimentare la sua proliferazione, ma in primis è determinante la produzione dell’interleuchina da parte di CD4+.