Concetti Chiave
- Le cellule dendritiche attivano i CD8+ naïve trasformandoli in CTL tramite cross-presentazione e produzione di citochine come IL-12 e IFN di tipo 1.
- La differenziazione dei CD8+ in cellule CTL effettrici è stimolata da citochine, con il supporto di CD4+ per una migliore produzione di cellule della memoria.
- In caso di infezione cronica, i CTL possono diventare exhausted, riducendo la loro efficacia citotossica e aumentando l'espressione di recettori inibitori.
- Bloccando i recettori inibitori come PD-1, è possibile riattivare i CD8+ anche in situazioni di infezione prolungata.
- La sinapsi immunologica tra linfocita e cellula bersaglio garantisce l'azione mirata degli enzimi citotossici senza danneggiare le cellule sane circostanti.
Indice
Attivazione delle cellule CTL
Quando si ha infezione virale, la dendritica attiva i CD8+ naïve e li trasforma in CTL, tramite cross-presentazione, grazie anche all’effetto dei T helper.
La cellula dendritica può, quindi, produrre IL-12 e IFN di tipo 1 (nello specifico, cellule dendritiche particolari dette plasmacitoidi, attive in caso di infezione virale, producono IFN-α). Tali citochine stimolano la differenziazione dei CD8+ in cellule CTL effettrici, le quali producendo IL-2 agiscono su loro stesse; la produzione di cellule della memoria è invece migliore se entrano in azione anche i CD4+.
Ruolo delle citochine e sopravvivenza
Inoltre, le cellule CTL effettrici e di memoria sono indotte alla sopravvivenza (in particolare le cellule memoria) grazie alla produzione di IL-15, che può essere prodotta da molti tipi cellulari, per esempio particolari dendritiche.
La cellula attivata, oltre ad indurre l’apoptosi del target, produce anche IFN-γ e IL-17. L’IFN-γ agisce sui macrofagi inducendone l’attivazione: questi andranno quindi ad eliminare la cellula che ha subìto morte programmata.
Esaurimento e riattivazione dei CTL
Nei casi di infezione cronica, in cui l’antigene persiste seppur in piccole quantità, la risposta cellulare viene gradualmente estinta e i CTL divengono exhausted. Questi linfociti accumulano vari difetti funzionali: diminuisce la proliferazione cellulare, si riduce la produzione di INF-γ, l’attività citotossica si abbassa e la cellula esprime livelli aumentati di recettori inibitori (CTLA4, PD-1, etc). È stato però scoperto che in caso di esaurimento della risposta citotossica, bloccando i recettori inibitori (con un anticorpo anti-PD1 ad esempio), si riesce a riportare i CD8⁺ in uno stato attivo anche quando le infezioni sono molto prolungate.
Lisi cellulare e sinapsi immunologica
È importante notare che nella lisi cellulare mediata da CD8⁺ i prodotti di secrezione dei linfociti agiscono solamente sulla cellula bersaglio e non su quelle sane circostanti. Questo avviene grazie alla formazione della sinapsi immunologica (SMAC) tra linfocita e cellula target che permette uno svuotamento rapido ed efficace dei granuli e un’azione controllata e direzionale degli enzimi. Nella via intrinseca, il Cyt-c rilasciato attiva APAF-1 che cambia conformazione, recluta la pro-Caspasi9 e la trasforma nella molecola effettrice. Numerosi dimeri APAF-1/Capsasi-9 si associano e formano una struttura polimerica chiamata Apoptosoma. Questo agisce sulle 3 pro-caspasi effetrici attivandole.
L’immagine mostra l’esempio della Caspasi-3 che degrada ICAD (Inhibitor of CAD) liberando CAD (Caspase Activated DNAse) che può entrare nel nucleo e svolgere la sua azione nucleasica.
Via mitocondriale e apoptosi
Riassumendo, nella via mitocondriale lo stimolo apoptotico viene recepito da proteine sentinelle (Bid, Bim, p53) che svolgono una duplice funzione: da un lato inibiscono le proteine protettrici che bloccano il rilascio di citocromo, dall’altro attivano le proteine esecutrici che stimolano il rilascio di Cyt-C, portando quindi a morte cellulare.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle cellule dendritiche nell'attivazione dei linfociti CD8+?
- Come viene mantenuta la sopravvivenza delle cellule CTL effettrici e di memoria?
- Cosa accade ai CTL in caso di infezione cronica?
- Come si può riattivare la risposta citotossica dei CD8+ in caso di esaurimento?
Le cellule dendritiche attivano i CD8+ naïve trasformandoli in CTL tramite cross-presentazione e producono citochine come IL-12 e IFN di tipo 1, che stimolano la differenziazione in cellule CTL effettrici.
La sopravvivenza delle cellule CTL effettrici e di memoria è indotta dalla produzione di IL-15, che può essere prodotta da vari tipi cellulari, incluse le cellule dendritiche.
In caso di infezione cronica, i CTL diventano exhausted, accumulando difetti funzionali come ridotta proliferazione e produzione di INF-γ, e aumentata espressione di recettori inibitori come CTLA4 e PD-1.
La risposta citotossica dei CD8+ può essere riattivata bloccando i recettori inibitori, ad esempio con un anticorpo anti-PD1, anche in infezioni prolungate.
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