Concetti Chiave
- L'Unfolded Protein Response (UPR) viene attivata per gestire l'accumulo di proteine mal ripiegate nel reticolo endoplasmatico (RE).
- I tre sensori molecolari del RE, IRE1, PERK e ATF6, regolano rispettivamente lo splicing dell'mRNA, bloccano temporaneamente la sintesi proteica e aumentano la trascrizione dei geni delle chaperone.
- Il sistema endolisosomiale è caratterizzato da un continuo scambio e trasformazione tra endosomi precoci, tardivi e lisosomi, accompagnato da una progressiva acidificazione del pH.
- La funzionalità dei lisosomi dipende dalla loro posizione vicino al nucleo e dall'efficienza delle pompe protoniche, la cui alterazione può causare problemi come il Parkinson.
- Le proteine Rab, come Rab5 e Rab7, regolano la maturazione dei lisosomi e il traffico vescicolare, con Rab5 che inizia la trasformazione degli endosomi precoci in tardivi.
Unfolded Protein Respose
L’accumulo di proteine mal ripiegate scatena la UPR (Unfolded Protein Respose) in risposta allo stress del RE stesso. Quando troppe proteine difettose si accumulano, il RE attiva un sistema di emergenza costituito da tre sensori molecolari localizzati nella sua membrana. Questi sensori rilevano il problema e avviano una cascata di segnali che, complessivamente, tendono a:aumentare la produzione di chaperoni molecolari (proteine che assistono nel corretto ripiegamento di altre proteine)
ridurre temporaneamente la sintesi proteica per non sovraccaricare ulteriormente il RE, potenziare i meccanismi di degradazione delle proteine malformate.
Tra questi sensori ricordiamo:
IRE 1: regola lo splicing di un mRNA nel citosol attivando la trascrizione di chaperone nel nucleo.
PERK: ha un dominio chinasico mediante il quale si autofosforila attivandosi e inattiva (mediante fosforilazione) i fattori di inizio della traduzione e quindi blocca temporaneamente la sintesi proteica.
ATF 6: lascia il reticolo e se ne va nel golgi, dove incontra una proteasi. Qui subisce un taglio proteolitico e andrà nel nucleo aumentando la trascrizione dei geni delle chaperone.
Sistema Endolisosomiale
Il sistema endolisosomiale è una rete in costante rinnovamento. Tramite marcatura con proteine GFP, è stato osservato che gli endosomi precoci, localizzati nella periferia cellulare, non solo ricevono vescicole dalla membrana, ma possono fondersi tra loro.Sia gli endosomi precoci che quelli tardivi sono in continuo scambio con il TGN, che fornisce loro enzimi specifici. Gli endosomi precoci si trasformano nei tardivi, che poi maturano nei lisosomi. Questo percorso è accompagnato da un progressivo abbassamento del pH:
➢ Endosomi precoci: pH 6,
➢ Endosomi tardivi: pH 5.5,
➢ Lisosomi: pH 4.5.
Tale acidificazione è visibile sperimentalmente usando sonde fluorescenti che cambiano colore in base al pH. Il pH acido è dovuto alla presenza di pompe di protoni che provengono dal TGN e che sono state inglobate nei lisosomi.
Alterazioni nella distribuzione spaziale dei lisosomi compromettono la loro funzionalità. Normalmente, i lisosomi si trovano vicino al nucleo, mentre una loro dislocazione può causare perdita di efficienza.
Alcune forme ereditarie di Parkinson sono causate da mutazioni nelle pompe protoniche vacuolari, fondamentali per mantenere il pH acido.
La quota di endosomi precoci, tardivi e lisosomi è dinamica, e ciò è visualizzabile attraverso esperimenti in vitro.
Proteine Rab
Questo processo è regolato da proteine Rab (che intervengono nella maturazione dei lisosomi), in particolare Rab5 e Rab7, che sono GTP-asi. Rab5 è tipica degli endosomi precoci. Quando è attiva (forma GTP), si ancora alla membrana e attiva un feedback positivo: richiama altra Rab5 e la sua GEF, oltre a PI3-chinasi, che produce PI(3)P, reclutando altre proteine utili per il traffico vescicolare. Rab5 può anche attivare una GEF specifica di Rab7. Quindi nelle regioni in cui attiva la Rab7 le vescicole si fondono per formare nuovi endosomi tardivi. Rab7 recluta altre proteine che servono al funzionamento di quell’endosoma.Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo principale della risposta UPR nel reticolo endoplasmatico?
- Come avviene la maturazione degli endosomi nel sistema endolisosomiale?
- Quali sono le funzioni delle proteine Rab nel traffico vescicolare?
- Quali conseguenze possono derivare da alterazioni nella distribuzione dei lisosomi?
La UPR (Unfolded Protein Response) viene attivata quando si accumulano troppe proteine mal ripiegate nel reticolo endoplasmatico (RE). Il suo ruolo principale è aumentare la produzione di chaperoni molecolari, ridurre temporaneamente la sintesi proteica e potenziare i meccanismi di degradazione delle proteine malformate.
Gli endosomi precoci si trasformano in endosomi tardivi e successivamente maturano nei lisosomi. Questo processo è accompagnato da un progressivo abbassamento del pH, da 6 negli endosomi precoci a 4.5 nei lisosomi, grazie alle pompe di protoni provenienti dal TGN.
Le proteine Rab, come Rab5 e Rab7, regolano la maturazione dei lisosomi. Rab5 è coinvolta negli endosomi precoci e attiva un feedback positivo per il traffico vescicolare, mentre Rab7 è coinvolta nella formazione degli endosomi tardivi e nel reclutamento di proteine necessarie al loro funzionamento.
Alterazioni nella distribuzione spaziale dei lisosomi possono compromettere la loro funzionalità. Normalmente situati vicino al nucleo, una loro dislocazione può causare perdita di efficienza, e alcune forme ereditarie di Parkinson sono legate a mutazioni nelle pompe protoniche vacuolari, essenziali per mantenere il pH acido.
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