Esplorazione dei recettori: funzioni, tipi e importanza farmacologica

Cosa sono le proteine recettori?

Il termine recettore etimologicamente significa “qualcosa che riceve”. Quindi fanno parte di questa definizione di “recettori” sia le proteine di membrana ma anche gli enzimi, come proteine che ricevono un substrato.
Dal punto di vista farmacologico la definizione è la seguente: “una macromolecola (non necessariamente una proteina, anche se nella stragrande maggioranza dei casi è una proteina) o una combinazione di macromolecole che è coinvolta nella comunicazione cellulare.” Questo differenzia i recettori (proteine di membrana) dagli enzimi.
La comunicazione cellulare generalmente inizia da una piccola molecola: un ormone, un neurotrasmettitore, un farmaco o un messaggero intracellulare. Questa piccola molecola può essere genericamente indicata con il termine di ligando.
Questa definizione però limita la funzione di recettore a poche famiglie:
1. Canali ionici operati da ligando (recettori ionotropici)
2. Recettori tirosin-chinaici
3. Recettori nucleari/steroidei
4. Recettori accoppiati a proteine G (GPCR, recettori metabotropici)

Canali ionici operati da ligando

I canali ionici operati da ligando, o recettori ionotropici sono proteine transmembranali. Infatti questi recettori devono trasmettere informazioni tra le cellule, quindi c’è bisogno di qualcosa che media l’interno con l’esterno. Le α-eliche disposte all’interno della membrana si aprono e formano un poro, attraverso il quale possono passare ioni che normalmente non possono attraversare la membrana (essendo quest’ultima di natura lipofila).
Ad esempio, il passaggio del potenziale d’azione avviene grazie all’entrata e all’uscita di ioni positivi e negativi. Il motore molecolare che genera la d.d.p. sono i canali ionici, che si distinguono in:
• Canali ionici voltaggio-dipendenti (operati da voltaggio)  generalmente non sono druggable, non sono bersagli di farmaci.
• Canali ionici ligando-dipendenti (operati da ligando)  sono spesso bersagli di farmaci.
Il segnale che viene trasmesso dai recettori ionotropici è la variazione di un potenziale elettrico, che viene dato dall’entrata o l’uscita di molecole cariche. Sono veloci ad attivarsi, danno un effetto quasi immediato (millesimi di secondo) ma sono anche molto semplici (quasi on-off).

Recettori tirosin-chinasici

Sono recettori transmembrana che incorporano due attività: l’attività di recezione del segnale e l’attività enzimatica tirosin chinasica (fosforilazione in Tyr del substrato proteico). Es. l’insulina agisce su un recettore chinasico.

Recettori nucleari o steroidei

Non sono recettori transmembrana ma sono recettori solubili nel citosol o nel nucleo e funzionano da fattori di trascrizione: amplificano la trascrizione genica quando si legano al proprio ligando. I ligandi di questi recettori devono essere in grado di attraversare la membrana plasmatica, infatti sono ormoni steroidei (lipofili). Es. recettore per il cortisone, progesterone…

Recettori accoppiati a proteine G

(GPCR)
Si tratta di recettori a 7 eliche transmembrana che funzionano favorendo il metabolismo intracellulare (recettori metabotropici): gli enzimi maggiormente attivati da questi recettori, per mezzo delle proteine G, sono le fosfolipasi e le ciclasi. I secondi messaggeri che vengono prodotti sono: cAMP (prodotta dall’adenilato ciclasi), IP3, diacilglicerolo (prodotti dalla fosfolipasi C). L’effetto finale è sulla trascrizione genica. Sono più lenti di quelli ionici (alcuni minuti) ma hanno il vantaggio di amplificare il segnale a livello intracellulare e di dare risposte variegate a seconda della cellula implicata e dal ligando.
Sono la classe di recettori più importanti:
• Sono rappresentati da circa 700 geni nel genoma umano = circa la metà di essi sono orfani: non si conosce il ligando endogeno e il ruolo fisio-patologico.
• Circa il 50% dei farmaci agisce su GPCR
• Sono presenti in tutti gli eucarioti (anche i lieviti) e sono espressi a livello di tutti gli organi.