Concetti Chiave
- L'amplificazione del segnale avviene tramite chinasi che fosforilano enzimi successivi, potenziando l'azione iniziale.
- Il rilascio di calcio agisce come mediatore solubile, modificando l'aggregazione delle proteine con effetti significativi.
- La regolazione del segnale può avvenire tramite defosforilazione o degradazione proteica mediata da ubiquitina.
- Lo scaffold di ubiquitina fornisce supporto strutturale, facilitando l'assemblaggio di proteine adattatrici e chinasi come TAK1.
- Il T cell receptor interagisce con il complesso peptide-MHC in modo orientato, coinvolgendo specifiche regioni di contatto.
Indice
Meccanismi di amplificazione del segnale
L’amplificazione del segnale può avvenire attraverso meccanismi diversi.
1. Alcune cascate riguardano chinasi che possono agire a valle su enzimi successivi in modo che l’azione del primo enzima viene amplificata attraverso la fosforilazione di enzimi successivi
2. Quando il calcio viene rilasciato permette di operare su alcune proteine cambiando la loro aggregazione agendo da mediatore solubile con implicazioni importanti.
Regolazione della risposta al segnale
Esistono più modi per regolare la risposta a un segnale:
1. Defosforilazione: ad azione delle fosfatasi
2. Degradazione con proteosoma mediata da ubiquitazione: può avvenire in modi diversi, in caso di poliubiquitinazione viene a formarsi un vero e proprio scaffold che permette il riconoscimento della struttura poliubiquitinata da parte del proteosoma. Nell’immagine è rappresentata Cbl che è una proteina coinvolta nello spegnimento del segnale che vedremo successivamente.
3. Degradazione con lisosoma mediata da ubiquitazione: Cbl può anche operare in modo diverso, attraverso una monoubiquitinazione, questo porta a una internalizzazione del complesso proteico e all’avviamento della degradazione lisosomiale (processo che sarà affrontato nei dettagli nelle lezioni successive)
Ubiquitinazione e degradazione proteica
È una proteina a basso peso molecolare che viene coniugata ad un substrato (proteina verde nel disegno) attraverso un legame tra la lisina qualsiasi del substrato e la glicina carbossiterminale. L’ubiquitina al suo interno presenta una specifica lisina (K48) per permettere l’attacco da parte di una seconda ubiquitina in modo da poter formare delle catene.
In molti casi lo scaffold di ubiquitina può essere costruito su alcune proteine adattatrici (TRAF-6) e viene riconosciuto da domini ben precisi presenti come moduli all’interno di alcune proteine, le quali vengono assemblate sopra lo scaffold, una di queste proteine è la TAK1 che fosforila IKK (primo componente della cascata di NFkB).
Quindi in certe circostanze lo scaffold di ubiquitina serve per creare una struttura di supporto, in questi casi l’ubiquitinazione riguarda la lisina 63.
Il dominio che riconosce è il dominio NZF che è presente in diverse proteine comprese queste chinasi come la TAK1.
Interazione tra TCR e MHC
Rappresentazione reale che deriva dalla ricostruzione dei cristalli fra T cell receptor e molecole MHC I viste da diverse angolazioni. È possibile vedere la tasca di legame e schematicamente anche le anse del TCR che prendono contatto con il complesso peptide- MHC.
Il TCR è orientato in maniera obliqua rispetto alla tasca di legame:
- la regione V prende principalmente contatto con residui nella porzione 1 della molecola MHC;
- la regione prende invece contatto soprattutto con la regine 2.
Domande da interrogazione
- Quali sono i meccanismi principali di amplificazione del segnale descritti nel testo?
- Come avviene la regolazione della risposta a un segnale tramite ubiquitinazione?
- Qual è il ruolo dello scaffold di ubiquitina in certe circostanze?
- Come interagisce il T cell receptor (TCR) con le molecole MHC I?
Il testo descrive due meccanismi principali di amplificazione del segnale: uno attraverso cascate di chinasi che fosforilano enzimi successivi, e l'altro tramite il rilascio di calcio che agisce su proteine come mediatore solubile.
La regolazione avviene tramite poliubiquitinazione, che forma uno scaffold riconosciuto dal proteosoma, o tramite monoubiquitinazione, che porta all'internalizzazione e degradazione lisosomiale del complesso proteico.
In certe circostanze, lo scaffold di ubiquitina serve a creare una struttura di supporto per l'assemblaggio di proteine adattatrici, come TRAF-6, e chinasi, come TAK1, che fosforila IKK nella cascata di NFkB.
Il TCR è orientato obliquamente rispetto alla tasca di legame, con la regione V β che contatta principalmente la porzione α1 della molecola MHC, mentre la regione α interagisce soprattutto con la regione α2.
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