Il sistema immunitario: dal midollo osseo al sistema linfatico

Funzioni del midollo osseo

Il midollo osseo è un organo ematopoietico localizzato nelle ossa lunghe, fonte primaria di linfociti e luogo della selezione negativa e la maturazione dei linfociti B (presentazione degli antigeni self).

Presenta cellule stromali (di sostegno) e cellule staminali, che danno origine ai precursori dei linfociti B e T e delle cellule dendritiche. Il tessuto di sostegno è costituito da osteoblasti, osteoclasti, adipociti e cellule stromali stellate. Si presenta ricco di vasi e contiene numerose cellule a stadi di differenziazione diversi.

Nel midollo osseo ha luogo anche la maturazione della linea monocitaria.

Teoria di Burnett e selezione clonale

Teoria di Burnett (selezione clonale): ogni linfocita porta un solo tipo di recettore con una specificità unica e, per attivare la cellula, il recettore deve essere occupato. Le cellule derivate da un linfocita attivato avranno recettori dello stesso tipo della cellula originale, mentre i linfociti che riconoscono i self vengono eliminati già all’inizio dello sviluppo (apoptosi).

Maturazione dei linfociti B

Maturazione dei linfociti B:

1. Nel midollo osseo i linfociti B immaturi che reagiscono contro il self (autoreattivi) vengono mandati in apoptosi, mentre quelli che non reagiscono contro il self, e quindi hanno superato la selezione negativa, vengono rilasciati nel sangue.

2. Nel sangue i linfociti B maturi che non legano bene l’antigene, vengono indotti all’apoptosi (vengono rilasciati solo in caso di estrema necessità), mentre quelli “naive” autotolleranti vengono trasportati agli organi linfoidi secondari (milza e linfonodi), dove entreranno a livello dei follicoli.

3. Nella milza e nei linfonodi i linfociti B “naive” che hanno passato le selezioni precedenti, possono o andare incontro ad apoptosi dopo qualche giorno (se non sono necessari), oppure possono incontrare l’antigene e attivarsi. A questo punto si ha uno switch isotipico e un processo che permette la maturazione dell’affinità anticorpale; se tale affinità non risulta essere abbastanza alta, i linfociti vanno incontro ad apoptosi.

I linfociti regolatori inducono l’apoptosi dei linfociti che non superano la selezione.

Ruolo del timo nella maturazione

Il timo è l'organo nel quale avviene la maturazione dei linfociti T, la loro selezione positiva e negativa e la produzione di ormoni timici (importanti per la crescita e la maturazione dei linfociti T).

Il timo risulta essere sviluppato già dopo il 40° giorno di gestazione, raggiunge la massima dimensione tra il 5° e 8° mese di età e scompare gradualmente dal primo anno di età.

È formato da due lobi avvolti da una capsula fibrosa. I lobi sono suddivisi in lobuli (0.5-2 mm) da setti che si dipartono dalla capsula e si insinuano nel sottostante parenchima, e ogni lobulo è composto da una zona corticale densamente infiltrata di linfociti e da una zona midollare con pochi linfociti e più cellule epiteliali (formano i corpi di Hassall, strutture cornee).

- Regione sottocapsulare: pro-T / timociti immaturi doppi negativi (CD3- CD4- CD8-)

- Corteccia: timociti immuturi doppio positivi (CD3+ CD4+ CD8+), cellule epiteliali corticali medie = - Giunzione cortico-midollare: timociti maturi (CD3+CD4+ e CD3+CD8+), cellule dendritiche medie = - Midollare: macrofagi, venule, cellule epiteliali della midollare, lifociti T maturi “naive”.

Mano a mano che i pro-T entrano nel midollo del lobulo, essi verranno co-stimolati dalle cellule dendritiche, dalle cellule epiteliali e dagli ormoni timici e matureranno fino ad acquisire impronte fenotipiche singolo positive: T helper (CD4+) o T citotossici (CD8+).

I macrofagi hanno la funzione di rimuovere i linfociti T che non hanno superato la selezione e che quindi vanno incontro ad apoptosi, mentre le cellule dendritiche hanno il compito di presentare gli antigeni self in modo da selezionare i linfociti T che non legano gli antigeni self con alta affinità.

Alla fine della selezione positiva e negativa solo il 1-5% viene selezionato come Cellula T. Questi linfociti verranno quindi reindirizzati nel circolo e andranno a localizzarsi a livello dei linfonodi, aspettando di essere attivati.

L’espressione dei gruppi TCR (T cell receptor) di tipo α/β o γ/δ sulla superficie dei linfociti T, dipende dalla loro futura localizzazione.

Oromoni timici: sono prodotti dalle cellule epiteliali timiche, si ritrovano nel timo e nel plasmae sono costituiti da piccoli ormoni polipeptidici. Tra questi ricordiamo: timopoietina, fattore timico umorale, timulina, timostimulina, timosina.

- Differenziazione dei linfociti T

- Modulazione delle funzioni dei linfociti T maturi

- Azione regolatoria negativa/positiva su queste funzioni

La timulina, in particolare, agisce sugli stadi precoci e tardivi della differenziazione dei linfociti T, induce l’espressione di numerosi marker e influenza numerose funzioni dei linfociti T: stimola i linfociti T helper, T citotossici e T suppressor, oltre a stimolare la produzione di IL2. Inoltre, l’attività biologica della timulina dipende dal legame con lo Zinco, in grado di convertire la timulina inattiva (FTS) in timulina attiva (ZnFTS).

Sistema linfatico e linfonodi

Il sistema linfatico comprende una rete fittissima di canali (vasi linfatici) e una serie di organi (linfonodi) intercalati lungo il decorso dei vasi linfatici. I vasi del tronco linfatico si uniscono formando il dotto toracico che riversa la linfa nel circolo cardiovascolare.

Funzioni del Sistema Linfatico:

- Sorveglianza immunologica; rimuove i detriti cellulari e i microbi dai tessuti del corpo e li convoglia nei linfonodi.

- Mantenimento dell'ambiente idrico interno e drenaggio di liquidi eccedenti nei tessuti

La linfa è un fluido di composizione simile al liquido interstiziale ma con meno ossigeno e sostanze nutritive. Essa ha il compito di trasportare i microbi provenienti dai vari siti d’infezione attraverso tutto il corpo (verso i linfonodi).

I linfonodi sono organi nodulari che contengono i linfociti (T e B) e le cellule dendritiche. In questa sede avviene la processazione e presentazione dell’antigene ai linfociti T e B “naive”, i quali vengono attivati. L’attivazione dei linfociti T e B comporta la loro cooperazione per il differenziamento, la proliferazione e lo sviluppo dell’affinità anticorpale.

I linfonodi sono numerosi e disseminati lungo i vasi linfatici soprattutto a livello dell’inguine, delle ascelle e del collo, sono a forma di rene o rotondeggianti e rivestiti da capsula fibrosa dalla quale si dipartono setti connettivali che penetrano nel parenchima. I vasi linfatici afferenti penetrano attraverso la capsula, mentre i vasi linfatici efferenti e i vasi sanguigni escono dall’ilo. Nel parenchima si distinguono una zona corticale, una zona paracorticale ed una zona midollare.

I follicoli sono aggregati situati nella zona corticale che contengono linfociti B (nella parte interna) e linfociti T (nella parte esterna). Quando i linfociti B vengono attivati nel corso di un’infezione, questi si convertono in plasmacellule aumentando di dimensioni e provocando a loro volta il rigonfiamento dei follicoli e quindi l’ingrossamento dei linfonodi stessi.

Le venule ad endotelio alto (HEV) rappresentano la via di ricircolo dei linfociti T vergini e memoria. Sono presenti nei linfonodi e nelle Placche del Peyer, si sviluppano da venule ad endotelio piatto in risposta ai linfociti T stimolati dall’antigene e si ritrasformano in venule ad endotelio piatto quando cessa lo stimolo.

Struttura e funzione della milza

La milza è un organo che presenta una struttura capsulare mesenchimale con trabecole contornate da fibrocellule muscolari lisce. Presenta due porzioni: la polpa rossa e la polpa bianca. La polpa rossa presenta delle trabecole che si addentrano nel corpo dell’organo, affiancate da vene e arterie all’interno delle quali il sangue scorre più lentamente. A livello capillare, questi vasi sono ricoperti da manicotti macrofagici periarteriolari, poiché in questa sede gli eritrociti e i globuli bianchi vecchi vengono distrutti (riconosciuti dai macrofagi perché su di essi compare un CD non presente sulla superficie dei globuli rossi e bianchi sani) --> funzione emocateretica. I seni venosi sono strutture ampie localizzate attorno ai centri germinativi, dove viene raccolto il sangue arterioso, ricco di antigeni da presentare ai linfociti. La polpa bianca, invece, è caratterizzata dalla presenza di follicoli linfoidi/centri germinativi che contengono i linfociti B (all’interno) e i linfociti T (all’esterno). Una volta che i linfociti B “naive” sono entrati nel follicolo e sono stati attivati tramite il legame con l’antigene, essi subiscono uno switch isotipico mediato dai linfociti T helper, che comporta la maturazione dell’affinità anticorpale (es. IgM --> IgE). A questo punti i linfociti B ad alta affinità antigenica proliferano e differenziano dando origine a plasmacellule e cellule delle memoria contro quel determinato antigene.

In generale, ai linfonodi vengono presentati gli antigeni provenienti dal circolo linfatico, mentre alla milza vengono presentati gli antigeni provenienti dal circolo ematico.

(MALT = Mucose Associated Lymphoid Tissue)

Sistema linfatico associato alle mucose

Il sistema linfatico associato alle mucose riveste un ruolo fondamentale, in quanto un gran numero di patogeni usa la mucosa come via di entrata nell’organismo animale. Comprende il GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), il BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue) e il SALT (Skin Associated Lymphoid Tissue).

Funzioni: neutralizzazione di agenti patogeni ed esclusione antigenica mediata da IgA (meccanismo principale della risposta immunitaria: circa 80%)

Presenta dei follicoli per la riserva delle cellule della memoria.

GALT e placche del Peyer

GALT: comprende le tonsille, le palcche di Peyer e i follicoli linfoidi isolati (mucosa e sottomucosa di stomaco, intestino ed esofago).

- Tonsille: sono localizzate nel palato soffice e per questo motivo sono parte sia del sistema linfatico intestinale che respiratorio. Consistono di noduli solitari o aggregati di noduli e di tessuto linfoide diffuso, localizzati nella lamina propria strettamente associati all’epitelio stratificato o pseudiostratificato del nasofaringe. La struttura del tessuto linfoide è rappresentata da follicoli linfoidi con centri germinativi (linfociti B) inclusi nel tessuto linfoide diffuso (linfociti T). Producono principalmente IgG e IgA. In alcuni casi le tonsille vengono esportate chirurgicamente in quanto possono formarsi dei tappi di muco e saliva nei quali proliferano i batteri.

- Placche del Peyer: tessuto linfoide aggregato, non incapsulato e localizzato nella sottomucosa dell’intestino (porzione altamente vascolarizzata). Nel gruppo I (cavallo, suino) le placche del Peyer sono di due tipi, uno dei quali funge da organo linfoide primario e si sviluppano prima della nascita. Esse presentano centri germinativi intercalati da cloni di linfociti T provenienti dal timo e cellule della lamina propria che presentano linfociti T e B, granulociti e monociti per l’immunosorveglianza. Sono costituite da 4 zone: follicoli linfoidi (con centri germinativi nella sottomucosa), corona (nella parte superiore del follicolo, contiene LB e LT)), zona interfollicolare (presenta venule postcapillari, canale di entrata e uscita delle IgA) e la cupola (copre i follicoli e contiene numerosi tipi di cellule: T helper, LB, macrofagi, cellule dendritiche, cellule M)

SALT / SIS (= Skin Immune System):

L’epidermide (mucosa) contiene cellule dendritiche, cheratinociti e linfociti intraepidermici (residenti o infiltranti), mentre il derma (sottomucosa) contiene mastociti, cellule dendritiche, macrofagi (fiancheggianti i vasi) e una componente umorale: IgG, IgA, componenti del complemento, eicosanoidi, enzimi, citochine, chemochine e neuropeptidi. A livello della cute i melanociti svolgono il compito di protezione contro i raggi UV.

- Cellule di Langerhans: fanno parte della famiglia delle cellule dendritiche che sono presenti in: epidermide, derma, linfatici afferenti (veiled cells), linfonodi nelle aree timo- dipendenti (cell. interdigitate), timo e superfici mucosali. originano dal midollo osseo e sono strettamente correlate ma al tempo stesso differenti dalla linea macrofagica.

- Cellule dendritiche dermiche: cellule mononucleate perivascolari a contatto con i capillari dermici e con adiacenti macrofagi, mastociti e fibre nervose demielinizzate. Derivano da cellule precursori CD34+ che possono differenziare sia in LC che in DDCS o potrebbero anche rappresentare LC migranti, esprimono il fattore XIIIa, CD1a+, CD68, CD2, MHCII. Hanno la funzione di catturare e presentare l’antigene e potrebbero avere un ruolo nell’ emostasi e guarigione delle ferite.

- Cheratinociti: producono citochine proinfiammatorie (IL-1b, TNF-a, IL-6), chemochine (IL-8, MCP-1, RANTES (richiamo rispettivamente di neutrofili, macrofagi, eosinofili)), citochine regolatrici della riposta immunitaria (IL-12 vs IL-10) e immunoinibitori/antagonisti (PGE2, TGF-b, IL-1RA, a-MSH). Sono capaci di fagocitosi ma hanno ruolo controverso nella presentazione dell’antigene, esprimono MHC di classe II sotto esposizione di IFN-gamma e anche ICAM-1 (richiamo linfociti) e iNOS (Nitricosintetasi inducibile, molecola per la modulazione del flusso sanguigno e della peristalsi) e rilasciano istamina.