Metabolismo dei tumori

Metabolismo dei tumori

Il tumore nasce come effetto di mutazioni multiple che si accumulano nel DNA.
Poiché le mutazioni continuano ad accumularsi, all'interno dello stesso tumore possono esserci cellule con caratteristiche diverse, per cui lo stesso tumore può avere caratteristiche diverse in ogni paziente, quindi servono terapie personalizzate.
Alcune vie di segnalazione sono cruciali per la tumorigenesi.

Vie di segnalazione mutate

La formazione e sopravvivenza del tumore è strettamente collegata con alcune vie di segnalazione mutate.
1) PI3K: è quella più frequentemente attivata nei tumori in seguito a mutazioni di: PTEN (una fosfatasi oncosoppressore), del recettore EGF, di Ras o di PI3K, lasciando la via costitutivamente accesa. Questa via è collegata con i tumori, in quanto la PI3K attiva PKB/Akt che stimola la glicolisi perché:
- aumenta l’espressione di esochinasi e PFK2
- attiva mTOR
2) mTOR: viene attivato anch’esso da Akt. Generalmente viene attivato dall’abbondanza di nutrienti e determina la sintesi proteica, biogenesi dei ribosomi, crescita, proliferazione. Essendo acceso costitutivamente da Akt, induce iper-proliferazione.
3) HIF-1/2: in normossia HIF-1α viene idrossilato, riconosciuto da VHL e degradato. In ipossia, invece, HIF-1α viene stabilizzato e attiva alcuni geni pro-tumorali e pro-glicolisi aerobia:
- aumenta i trasportatori GLUT
- aumenta enzimi glicolitici
- aumenta lattato deidrogenasi → piruvato → lattato
- attiva PDK1 → inibisce PDH → blocca l’ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs
Nei tumori, HIF può essere iper-stabilizzato da mTOR (a sua volta iperattivato da PI3K/Akt), mutazione di VHL, mutazioni di succinato deidrogenasi e fumarato idratasi che producono oncometaboliti. Anche le condizioni di mancanza di vasi sanguigni del tumore favoriscono l’attivazione di HIF. Quindi, rafforza il fenotipo glicolitico e limita la fosforilazione ossidativa.
4) MYC: ha effetti simili a HIF e in più stimola la sintesi di mitocondri e il metabolismo della glutammina.
5) AMPK: si attiva con elevati livelli di AMP, aumentando il metabolismo ossidativo e inibisce Akt e mTOR, limitando la proliferazione.

Tumori, mutazione

Nei tumori mutazioni di AMPK o di LKB1 (attivatore di AMPK) (mutata nella sindrome di Peutz-Jeghers) determinano la perdita del controllo energetico: la cellula prolifera anche in condizioni sfavorevoli (AMP). p53: oltre a regolare l’apoptosi, è anche regolatore del metabolismo. Gli effetti fisiologici di p53 sono:
● Biosintesi controllata: regola esochinasi 2 = produce G6P = via dei pentoso fosfati = NADPH + ribosio (per nucleotidi)
● Inibisce la glicolisi: tramite TIGAR abbassa F2,6BP, rallentando PFK1.
● Inibisce la via PI3K: aumenta l’espressione di PTEN
● Stimola la respirazione mitocondriale: tramite SCO2 che favorisce l’assemblaggio del complesso citocromo c ossidasi. Quindi, la perdita/mutazione di P53 determina un fenotipo glicolitico.