Concetti Chiave
- I glucocorticoidi modulano la risposta infiammatoria down-regolando la sintesi di citochine e mediatori pro-infiammatori.
- Questi steroidi interagiscono con fattori di trascrizione, influenzando l'espressione genica dei leucociti e inibendo enzimi come la fosfolipasi A2.
- La somministrazione di corticosteroidi altera il conteggio delle cellule del sangue, causando linfopenia e neutrofilia.
- La Ciclosporina A e il Tacrolimus inibiscono la calcineurina, impedendo l'attivazione dei fattori di trascrizione NFAT e la conseguente trascrizione di citochine pro-infiammatorie.
- Il Fingolimod modula l'uscita dei linfociti T dai linfonodi, utile nel trattamento della sclerosi multipla e dell'asma allergico.
La forma sintetica dell’idrocortisone viene introdotto nell’organismo e si trasforma nella sua forma attiva, il prednisolone.
Il glucocorticoidi:
• Down-regolano la sintesi di citochine
• Bloccano la sintesi dei mediatori pro-infiammatori
• Inducono apoptosi
• Attivano monociti e linfociti T
• Interagiscono con fattori di trascrizione, regolando il 20% dell’espressione genica dei leucociti.
Lo steroide si lega al suo recettore citoplasmatico e attraversa la membrana plasmatica, rilasciando Hsp90 nell’ambiente extracellulare. All’interno può avere effetti attivatori su promotori di alcuni geni, come Anxa1, il quale codifica per un inibitore della fosfolipasi A2, oppure può interagire con NFkB, inibendo la trascrizione di IL-1.
La terapia con i corticosteroidi ha effetti su una serie di molecole, causando risposte fisiologiche che sul piano molecolare implicano diverse conseguenze:
• Riduzione dell’espressione delle molecole CAM di adesione, secondaria alla down-regolazione della IL-1 e sintesi di TNF.
• Down-regolazione del gene per la fosfolipasi A2, portando ad una diminuzione della sisntesi di prostaglandine, leucotrieni e PAF.
• Up-regolazione delll’espressione di lipocortina-1, posta all’inibizione di PLA-2
• Down-regolazione del gene NOS
• Diretta inibizione di PI3K
Conseguenze fisiologiche: inibizione della vaso dilatazione (e quindi della trasudazione) e della migrazione linfocitaria.
La somministrazione di una dose massiccia di corticosteroidi è seguita da un’alterazione del normale conteggio delle cellule del sangue, portando a linfopenia e neutrofilia.
Gli effetti collaterali sono: strisce cutanee atrofiche, demineralizzazione dell’osso, diabete, ritenzione idrica, aumento di peso ed infezioni secondarie.
La Ciclosporina A e il Tacrolimus agiscono bloccando la calcineurina: durante l’attivazione dei linfociti, si verifica un rilascio di calcio citosolico ed il complesso calcio-calmodulina può attivare la calcineurina . Quest’ultima defosforila il fattore di trascrizione NFAT nel citoplasma, attivandolo, il quale entrerà poi nel nucleo e si legherà al promotore di IL-2 , IL-4 eTNF, promuovendo la loro trascrizione.
• La ciclosporina A si lega alla immunofilina, formando un complesso che lega la calcineurina e non permette l’unione con la calmodulina, inattivandola.
• Il Tacrolimus si lega a FKBP formando un complesso con il quale lega la calcineurina e non ne permette l’unione con la calmodulina, inattivandola.
La Rapamicina o Sirolimus blocca l’attivazione della chinsi mTOR da parte di Raptor, agendo su FKBP e bloccando la via che riguarda mTOR e Raptor , inibendo la proliferazione cellulare, la traduzione di proteine e l’autofagia. Stabilizza i Treg.
Il Fingolimod interferisce nell’uscita dei linfociti T attivati dai linfonodi, in quanto lega e down-regola S1PR1. Viene usato nel trattamento per scelrosi multipla ed asma allergico
Domande da interrogazione
- Qual è il meccanismo d'azione principale dei glucocorticoidi?
- Quali sono gli effetti collaterali della terapia con corticosteroidi?
- Come agiscono la Ciclosporina A e il Tacrolimus nel bloccare la calcineurina?
I glucocorticoidi down-regolano la sintesi di citochine, bloccano la sintesi dei mediatori pro-infiammatori, inducono apoptosi, attivano monociti e linfociti T, e interagiscono con fattori di trascrizione regolando l'espressione genica dei leucociti.
Gli effetti collaterali includono strisce cutanee atrofiche, demineralizzazione dell'osso, diabete, ritenzione idrica, aumento di peso e infezioni secondarie.
La Ciclosporina A si lega all'immunofilina formando un complesso che inibisce la calcineurina, mentre il Tacrolimus si lega a FKBP formando un complesso che impedisce l'attivazione della calcineurina.
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