Farmacocinetica e farmacodinamica: un viaggio nel mondo dei farmaci

Definizioni di farmacocinetica e farmacodinamica

Iniziamo questo appunto dando due definizioni molto importanti:

- farmacocinetica: è il cammino del farmaco nell’organismo: assorbimento, distribuzione,metabolismo ed eliminazione.

- Farmacodinamica:è il meccanismo di azione del farmaco ed il suo effetto.

Processo di sviluppo di un farmaco

Un farmaco ha tempi di gestazione molto lunghi, prima di essere messo in commercio. Ma come nasce un farmaco?

A volte si vanno a cercare le sostanze naturali, e poi vengono purificate.

Il metodo classico è un primo approccio chimico andando ad analizzare il principio di una determinata molecola. Questo sistema comportava pochi costi con un limitato ritorno scientifico/economico.

Un secondo approccio è quello di studiare direttamente la malattia, andando ad indagare ciò che non va in questa, ed in secondo luogo trovare una molecola che va ad intaccare questo processo (approccio funzionale). Questo approccio ha avuto molto successo in quanto, nonostante sia molto costoso, comporta un ritorno economico.

Fasi di sviluppo e test pre-clinici

Si può suddividere la nascita di un farmaco in varie fasi:

- studi pre-clinici: permettono di studiare la molecola scoperta e il principio attivo di essa. Questi sono rivolti allo studio del meccanismo di azione dei possibili effetti collaterali;

- ciò che potrebbe diventare un farmaco, viene somministrato soprattutto ad individui maschi sani per osservarne il metabolismo.

- Successivamente si somministrano piccole dosi a persone parzialmente malate.

- Poi persone malate, si parla di qualche migliaia, vengono sottoposte al farmaco.

Se a questo punto va tutto bene il farmaco viene registrato e messo in commercio. La cosa più importante dei test pre-clinici è osservare la tossicità. Se un farmaco è tossico viene tolto dal commercio.

Quasi ogni farmaco in commercio non possiede solo un principio di azione: è qui che nasce allora un altro approccio: si inizia a studiare il farmaco appena messo in commercio su altre patologie.

Importante è definire la miglior via di somministrazione del farmaco.

Assorbimento e fattori influenzanti

L’assorbimento è un processo che va dalla somministrazione del farmaco fino all’arrivo al sangue.

Quali sono i fattori che condizionano l’assorbimento di un farmaco?

Sicuramente molto importanti sono: la formulazione, la via di somministrazione,la vascolarizzazione, farmaci in concomitanza, la relazione con i pasti e la compliance.

La formulazione è come si presenta il farmaco: quella ideale è il liquido, poiché comporta un veloce assorbimento. Poi vi sono:

granulare, cialde (due ostie contenenti miscele di farmaci),perle, compresse (devono disgregarsi per essere assorbite), confetti (hanno rivestimenti di zucchero e si sciolgono più rapidamente), capsule (non bisogna aprirle perchè il farmaco potrebbe perdersi nell’assorbimento), fiale (vanno bene in soluzione acquosa, sono molto efficienti come anestetici, devono agire velocemente e sono iniettati per via endovenosa), supposte (vi è più disponibilità del farmaco), ovuli, pellet (rilasciano la sostanza sottocute lentamente.), cerotti, gel, pomate, spry, areosol (per via nasale o aerea, con ad esempio soluzione fisiologica).

Vie di somministrazione dei farmaci

Le vie di somministrazione, possono essere:

enterale: possono essere orale, sublinguale, sub labiale. Usano l’intestino ed hanno tutti l’effetto di primo passaggio per il fegato. In questo modo dato che il fegato potrebbe inibire parte del farmaco, si potrebbe avere meno biodisponibilità. Allora si sintetizzano farmaci che non subiranno gravi cambiamenti dati da questo effetto.

Rettale: anche questa non subisce effetto di primo passaggio.

Parenterale: questa via non usa l’intestino, sono le vie sottocutanea, intradermica, intramuscolare, endovenosa. Spesso sono usate per prolungare l’attività di un farmaco. Ad esempio nel muscolo dopo la somministrazione di un farmaco per via intramuscolare si forma un deposito di farmaco che poi viene rilasciato molto lentamente. Queste vie infatti, evitano tutte l’effetto di primo passaggio, ad esempio la via endovenosa permette al farmaco di essere messo direttamente in circolo. Vi è qui anche uno svantaggio, poiché spesso con la via endovenosa si raggiungono concentrazioni troppo elevate di farmaco in circolo. Un'altra via parenterale è la via epidurale, poiché permette un immediato effetto di analgesia metamerica.

Topica: questa consiste nella somministrazione del farmaco direttamente dove ce ne è bisogno. Tra questi rientrano le creme in gel, oppure colluttori, o ancora, vaginale, uretale, nasale. Un esempio sono gli areosol che sono broncodilatatori molto efficaci.

La superficie di assorbimento è molto importante per l’assorbimento di questo. Si dice che se si prende un farmaco dopo aver fatto una corsa, questo verrà assorbito più velocemente poiché la superficie sarà più vascolarizzata.

Quindi è molto importante ricordare questo fattore che influisce sull’assorbimento.

Il farmaco può passare attraverso membrane: questo lo fa passivamente o attivamente in base a come si presenta.

Più è lipofilo e meno carico elettricamente, più facilmente passerà attraverso la membrana.

Un farmaco però può anche essere acido o basico. Si dice che simile discioglie simile.

Quindi un farmaco acido dovrebbe essere assorbito in ambiente acido e viceversa per quello basico. Ad esempio l’aspirina, farmaco acido, nello stomaco con ph acido è liposolubile. Ma in realtà l’aspirina dissocia poco nello stomaco e molto nell’intestino. Questo perché la superficie di assorbimento nell’intestino è maggiore.

Ogni farmaco, oltre al principio d’azione, ha una propria attività, che spesso è diversa: ad esempio gli anestetici locali bloccano i canali sodio ed è un vasodilatatore, questo spiega perché con un anestetico locale si somministra anche un vasocostrittore.

Cos'altro può condizionare l’assorbimento di un farmaco?

Le malattie, l’alimentazione dato che modifica il ph dello stomaco,la posizione.

Biodisponibilità: quantità di farmaco disponibile che arriva al sito di azione. A volte la biodisponibilità è diminuita dall’effetto di primo passaggio.

Bioequivalenza: chimica, per cui vi è la stessa molecola attiva per 2 farmaci.

Biologica: due farmaci con la stessa cinetica di assorbimento ma il concentrazioni diverse.

Terapeutica: due farmaci che curano la stessa patologia.

Farmaci biosimilari: che hanno una bioequivalenza di indicazione.

Distribuzione e fattori interferenti

Distribuzione di un farmaco: il faramco viene poi distribuito nell'organismo fino ad arrivare al suo sito di azione. Cosa interferisce?

La gittata: si parla della gittata cardiaca, se il cuore pompa velocemente il farmaco viene assorbito meno.

Circolo locale: un cervello super irrorato prende + farmaco del muscolo.

Flusso e permeabilità dei capillari.

Barriere anatomiche: ad esempio quelle che separano il cervello dal sangue.

Legame con le proteine.

Età e sesso: ad esempio la donna ha più tessuto lipidico dell’uomo e minore gittata, e i lipidi sono molto più abbondanti nell’anziano che nel giovane.

In casi di volume di distribuzione apparente, vuol dire che il farmaco non si sta distribuendo uniformemente. Possono quindi avvenire casi di:

Fenomeni di accumulo e deposito: nell’accumulo il farmaco va nel tessuto lipidico e ci impiega molto tempo per uscire, ma si equilibria secondo gradiente. Nel sequestro non si riequilibra più. Poi vi è il fenomeno della tesaurismosi se il riequilibrio avviene in tempi molto lunghi.

Barbiturici: questi farmaci sono anestetizzanti e, grazie alla loro lipofilia, passano velocemente le membrame e arrivano al cervello. Qui l’effetto è di pochi minuti perché molto rapidamente i barbiturici escono dal cervello e si accumulano in altre parti dell’oragnismo ricche di lipidi. Lentamente si avrà una riequilibrizzazione che però lascerà il paziente per qualche momento senza capacità cognitive.

Trapping: farmaco preso in trappola verrà poi lentamente rilasciato ed eliminato. Questo provoca una maggiore permanenza del farmaco in circolo.

Un farmaco quando è nel sangue, decide di legarsi con delle proteine e questo determina modificazioni delle caratteristiche del farmaco.

Un farmaco che si lega non è farmacologicamente attivo, non viene eliminato ne metabolizzato, non è distribuito perché troppo grande per passare attraverso le menbrane e può fungere da antigene.

Maggiore è la lipofilia del farmaco e maggiore è la possibilità che questo si leghi a proteine. Il farmaco legato a proteine può anche essere un farmaco che aumenta la sua durata di azione nell’organismo, e una volta slegato dalla proteina continuerà il suo percorso.

Cosa avviene ad esempio negli esami clinici? Albumina è ina proteina grande, resta in circolo e non si vede nei test clinici.

L’assunzione di più farmaci contemporaneamente può portare danni.

Ad esempio se ho un farmaco con lipofilia al 30% e 70% libero, e ne assumo un altro che spiazza del 2% il primo farmaco, avrò il 28% di farmaco legato e il 72% libero. Avrò solo qualche effetto indesiderato.

Se invece ho legame al 98%, e ho sempre lo stesso farmaco che ne spiazza 2%, la quota di farmaco libero passerà da 2% a 4%, verificandosi effetti di tossicità.

Barriere anatomiche e farmaci

Tra i fattori che interferiscono con la distribuzione, vi sono le barriere. Queste sono zone di separazione e protezione di organi come, sistema nervoso, occhio, articolazioni, e feto.

Ematoencefalica è la barriera di separazione tra il compartimento ematico e il sistema nervoso centrale. È una barriera molto selettiva e non permette il passaggio di alcuna sostanza da cellula a cellula grazie alle tight-junction. Questa barriera però non è presente in alcune zone, e questo è importante per permettere ad alcuni stimoli di poter arrivare al cervello. Inoltre la barriera non è presente nei primi anni di vita neonatale. La barriera subisce gravi danni quando viene attaccata da disulfossido e 5-fluorouracile, e altri antitumorali. E' quindi difficile che un farmaco riesca ad oltrepassare questa barriera, a parte i barbiturici che riescono ad entrare attraverso trasportatori. Anche triptofano riesce ad oltrepassare la barriera.

Ematoliquorale posta tra i compartimenti ematico e liquido cefalorachidiano. È leggermente più permeabile. Il liquido ha ph t 7 inferiore a quello del plasma e le proteine sono quasi assenti. Qui può verificarsi trapping, poiché il farmaco una volta entrato dissocia e non esce più. Gli antitumorali non passano, mentre il mannitolo e l’urea, portano lesioni però reversibili.

Sinoviale: ricopre le articolazioni e rende difficile l’arrivo dei farmaci. In caso di infiammazione invece la barriera è pervia e permette il passaggio dell’antiinfiammatorio.

Congiuntivale: ricopre la parte anteriore dell’occhio, rende possibile la terapia topica di alcuni farmaci.

Placentare: non è selettiva, o molto poco, la sua funzione è quella di rallentare l’arrivo del farmaco al feto. Questo avviene poiché la placenta ha un ph inferiore a quello del sangue, quindi è più facile che il farmaco arrivi e si dissoci. Nel parto cesario ad esempio, questa barriera è vantaggiosa, dal momento che l’anestetico somministrato alla madre, passerebbe al bambino se nn fosse per questa barriera che ne rallenta il passaggio, e i medicic hanno un tempo di 40 min. Prima che il farmaco passi al bambino.

Metabolismo e clearance dei farmaci

Questo è il meccanismo per cui il farmaco è reso più idrofilo per essere eliminato.

Gli organi che metabolizzano sono: fegato, rene, polmoni, pelle, plasma.

Vi sono due fasi nella metabolizzazione di un farmaco:

- reazioni di fase uno: sono reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, acetilazione, che avvengono nel rer, e mettono in evidenza i gruppi funzionali per la fase 2. Qui finisce la funzione biologica. Qui agisce il sistema enzimatico più importante che si chiama citocromo cyp (b-450) che controlla gran parte di queste reazioni.

- reazioni di fase due: sono reazioni di glucoronazione, che rendono il farmaco idrosolubile, e che verrà poi eliminato nell’intestino. Qui agisce la glucoronosil-transferasi, che coniuga l’acido glucoronico.

Cosa avviene poi nel circolo entero epatico?

L’intestino contiene flora batterica, che stacca l’acido glucoronico dal farmaco. Allora il farmaco viene riassorbito facendo un altro giro. Ciò non funziona se vi è dissenteria.

La grossa famigia enzimatica citocromo cyp (P450) è studiata dalla farmaco genetica.

L’induzione è il fenomeno per il quale un trattamento cronico con farmaci può portare ad un notevole aumento del metabolismo, e quindi ad una sintesi elevata di enzimi.

L’inibizione, invece, porta ad una diminuzione della sintesi degli enzimi. Ad esempio è consigliabile assumere medicine solo con acqua dal momento che il succo di pompelmo abbassa la pressione, e l’aspirina è inattivata dal latte.

Alcuni farmaci, dopo aver svolto la loro funzione nell’organismo, vengono eliminati, altri rimangono in circolo e vengono riassorbiti.

Es. doping: anfetamina rimane in circolo perchè è basico e viene riassorbito. Per la penicillina si voleva che rimanesse di più in circolo, allora si era trovato un farmaco che saturasse i trasportatori, così era sempre riassorbita.

Noi sappiamo che la clearance di un farmaco ci indica come dare un farmaco, anche quando l’liminazione non è normale.

Questa si misura attraverso la creatinina nel sangue dell’organismo: se è alta vuol dire che il rene non filtra abbastanza, mente il contario se è bassa. Però questa nn è un valore affidabile, poiché negli anziani se ne trova meno perché hanno poca massa muscolare.

Farmacocinetica: misura le modificazioni delle concentrazioni plasmatiche del farmaco.

- Volume di distribuzione: è la quantità di farmaco somministrata.

Importante è l'emivita del farmaco, ossia il tempo che impiega il farmaco ad essere eliminato.

- T1/2: tempo in cui la concentrazione plasmatica del farmaco dimezza.

Ho bisogno anche che vi sia uno stato stazionario, in cui la concentrazione plasmatica è costante. Nello stady state la quantità di farmaco assorbito è uguale alla quantità di farmaco eliminato.

La posologia indica le dosi di somministrazione.

4 emivite: stadystate

9 emivite: eliminazione.

La frazione estratta fa parte dell’effetto di primo passaggio ed è la parte di farmaco che non è più attiva dopo il passaggio per il fegato.

Un altro elemento utile per valutare la farmacocinetica di un farmaco è l’area sottesa alla curva: questa rappresenta graficamente la curva del farmaco dalla somministrazione all’eliminazione.

Interazioni farmacologiche e effetti avversi

Un trattamento con più farmaci contemporaneamente può portare a un passaggio da effetto terapeutico a effetto tossico. Purtroppo però interazioni anche con sostanze come il cibo avvengono quotidianamente senza che ce ne accorgiamo. Vi possono essere interazioni di:

- sinergismo: l’effetto dei due farmaci, va nella stessa direzione terapeutica. Possiamo avere sinergismo di sommazione 2+2=4, oppure di potenziamento 2+2=5 se i due effetti sono maggiori della somma o ancora di sottrazione 2+2=3 se uno dei due diminuisce di poco l’effetto dell’altro.

- Antagonismo: si ha una competizione di due farmaci su uno stesso recettore (antagonismo competitivo), oppure si ha un antagonismo sull’effetto dei due farmaci per cui uno inibisce l’altro (fisiologico).

Poi le varie interazioni di farmaci possono essere viste sotto un punto di vista farmacodinamico che traggono origine dal meccanismo di azione dei farmaci, oppure farmacocinetico che modificano, all’interno dell’organismo, la quantità di farmaco disponibile.

Dove possono avvenire le interazioni? O fuori dall’organismo, quindi durante la preparazione del farmaco, o all’interno dell’organismo, prima del’’assorbimento e durante l’assorbimento.

Prima dell’assorbimento sono quelli che modificano la motilità gastrica. Quelli dirante l’assorbimento possono a loro volta avvenire durante distribuzione, metabolismo, eliminazione. Può avvenire quindi competizione per legame alle proteine, a livello di metabolismo può succedere fenomeno di inibizione enzimatica, e di conseguenza anche la competizione per i trasmettitori che sono codificati da alcuni enzimi.

Possono essere: avversi, collaterali, inattesi. Gli avversi e collaterali sono prevedibili, mentre gli inattesi no.

Avversi: effetti prevedibili dall’azione farmacologica ma di gravità eccessiva, come reazioni allergiche , rezioni tossiche. C’è però un parziale effetto clinico. Spesso questi effetti maturano con l’aumentare della dose, e si arriva ad un punto di tossicità. Quelle non legate alla dose sono reazioni idiosincrasiche che si presentano generalmente su base genetica.

Inattesi: è un evento che non poteva essere prevedibile. Si parla ad esempio di una totale mancanza di effetto farmacologico. Oppure anche tutti quegli effetti visti come reazione al farmaco per la prima volta.

Collaterali: non si ha effetto terapeutico. Solo possibili effetti non terapeutici, ad esempio tossici.

Farmacogenetica e farmacogenomica

Spesso erroneamente si considerano sinonimi ma non sono la stessa cosa. La farmaco genetica studia le diverse risposte ai farmaci, causate da modificazioni genetiche di popolazioni o persone. La farmaco genomica studia le modificazioni genetiche portate dal farmaco in un determinato individuo o popolazione.

Le modificazioni genetiche di cui si parla sono soprattutto relative alle famiglie enzimatiche.

Attualmente, farmaco genetica e genomica sono usate per la ricerca di un “farmaco personalizzato”. Questo è possibile andando ad analizzare,

polimorfismi di singolo nucleotide.

Trasportatori e farmacocinetica

I trasportatori sono sostanze proteiche diffuse in tutto l’organismo. Questi regolano l’ingresso di sostanze e nutrienti usando un gradiente elettrochimico e senza dispendio di energia.

Vi sono due tipi di trasportatori importanti:

- Abc Atp Atbinding Casset che utilizza un trasporto attivo.

- Slc Solute Carrier che utilizza un trasporto facilitato ovvero senza utilizzo di atp. Ne sono un esempio i trasportatori per la serotonina e dopamina.

Conformazione dei trasportatori: possiamo paragonarli a canali che fanno da tramite esterno/interno. La differenza è che mentre i canali fanno passare ioni simultaneamente, trasportatori sono specifici ad una sola molecola e si aprono solo se legati ad essa!

Esistono vari tipi di trasporto:

- Diffusione passiva: avviene solo per gradiente di concentrazione, da dove ce n’è di più a dove ce n’è di meno. Questo avviene direttamente attraverso la membrana.

- Trasporto facilitato: avviene sempre per gradiente di concentrazione ma è facilitato dalla presenza di un trasportatore.

- Trasporto attivo: avviene contro gradiente e può essere di due tipi

- Primario: se è strettamente legato alla presenza di Atp.

- Secondario: costituito da due trasportatori paralleli, uno trasporta attivamente contro gradiente usando l'energia dell'altro che opera secondo gradiente.

Farmacocinetica e trasportatori: sono coinvolti a livello epatico, dal momento che molti farmaci tendono a legarsi allo stesso trasportatore:

- slc nella captazione

- abc mediano nel fegato l’escrezione di farmaci.

A livello del nefrone invece è presente una via diescrezione legata alla specificità per cationi ed anioni. Questi trasportatori sono legati al trasporto di cationi ed anioni organici.

Trasportatori e farmacodinamica: riguarda il ruolo di bersaglio sul trasportatore di farmaci che agiscono sul sistema nervoso, come antidepressivi. I trasportatori sono infatti coinvolti nella captazione dei neurotrasmettitori del neurone post-sinaptico. Gli antidepressivi bloccano ad esempio la funzione dei trasportatori e inibiscono la captazione del neurotrasmettitore, ad esempio, serotonina e noradrenalina. Questi allora aumentano e si accumulano nello spazio presinaptico.

In questo modo vengono normalizzati questi valori che normalmente nella depressione sono alterati.

Recettori e interazioni farmaco-recettore

I recettori: i farmaci una volta arrivati all’interno dell’organismo si legano a recettori specifici che possono essere proteine, enzimi, Dna. Questi recettori si legano a messaggeri chimici che possono essere: trasemttitori, ormoni, citochine, fattori di crescita.

Si crea così un legame specifico sulla cellula bersaglio(recettore molecola messaggero). Sappiamo inoltre che i farmaci non creano nuovi effetti, ma modulano azioni presistenti.

Dove posso trovare recettori?

- Intracellulari: che trasducono il segnale ad ormoni. Questi legano specifici ormone steroidei e tiroidei. Questi di legano al dna modificando la trascrizione genica. Sono composti da un'unica catena polipeptidica con 3 domini funzionali. È la catena carbossi-terminale del recettore che lega il ligando.

- Di membrana: che fanno da ponte tra l’ambiente esterno ed interno della membrana. Questi sono inseriti nella membrana ed hanno 3 porzioni una più esterna che sporge una mediana e una più interna che sta dentro la membrana.

Questi possono essere:

- recettori legati a canali o ionotropi: il farmaco si lega al recettore, questo cambia conformazione aprendo il canale. Ad esempio sono i canali nicotinici, per l’acetilcolina. I recettori per l’acetilcolina hanno 5 subunità, α, α2 ,β, γ, δ. Queste sono assemblate in modo tale da formare un canale idrofilico.

- Recettori accoppiati a proteine G: questi attraversano la membrana cellulare 7 volte. Le proteine g si chiamano così perché sono capaci di legare GdP. Sono dei trimeri costituiti da 3 subunità diverse: α,β,γ. La più importante è α, perché riesce a legare GDP e, grazie ad un enzima, anche a rilasciarlo idrolizzandosi.

Le proteine g sono legate alla superficie citoplasmatica della cellula.

Inizialmente le tre sub unità sono legate tra loro. Successivamente α lega una molecola di GDP, e così si stacca dalle altre; GDP e a tornare legata con le altre sub unità. Precisamente α si stacca quando la proteina G si attacca al recettore. α cambia GDP in GTP, ora può reagire con sistemi enzimatici, fino a quando non esaurisce le sue funzioni e la particella α idrolizzandosi.Vi sono delle proteine G che, legate a sistemi effettori, li modulano. Questi sistemi effettori sono:

1. sistema enzimatico adenilato ciclasi/camp;

2. sistema enzimatico ubiquitario che converte Atp in Camp (secondo messaggero) svolgendo nella cellula funzioni regolatrici. Questo avviene dopo attivazione di PKA o protein kinasi. Le pka hanno la funzione di fosforilare su residui di serina o treonina.

3. Sistema enzimatico fosfolipasi c/ fosfoinositolo: questo sistema porta l’idrolisi di fosfotidil, inositolo. Questo viene spezzato in 2 diacilglicerolo, e IP3(uno zucchero). Il primo va ad agire su una kinasi e il secondo agisce su un recettore che rilascia calcio.

4. Sistema che converte ATP in Camp (un secondo messaggero).

Inoltre le proteine G possono essere: stimolatorie (Gs), inibitorie (Gi), E (Gq).

Le prime sono caratterizzate da un αs che si accoppia a recettori che vanno a stimolare adenilato ciclasi.

Le seconde includono αi e αo sono collegati con l’inibizione dell’adenilato ciclasi.

Le terze sono specifiche per enzima fosfolipasi c.

I sistemi effettori di cui abbiamo parlato sono tutti localizzati a contatto con la membrana cellulare, mentre le sub unità α delle proteine G si muovono all’interno della membrana. Una volta avvenuto il legame tra sistema effettore e sub unità ne derivano metaboliti che andranno a costituire i cosiddetti secondi messaggeri che diffonderanno nello spazio citoplasmatico.

Interazione farmaco - recettore: i recettori non sono entità statiche.

Agonisti e antagonisti

Possiamo riconoscere due momenti di interazione farmaco - recettore. Quella del binding, e del vero e proprio legame, e quella di attivazione della trasduzione del segnale. Inoltre si possono distinguere due fenomeni importanti:

- desensitizzazione (down- regulation): fenomeno per la quale si assiste a una evidente diminuzione di recettori disponibili.

- sentitizzazione(up-regulation): dove invece si assiste a un aumento di recettori.

La desensitizzazione può inoltre essre di due tipi: omologa se diminuisce solo il segnale del recettore stimolato, eterologa se regettori per diversi ligandi diminuiscono tutti allo stesso stimolo.

Ad esempio l’acetilcolina ha due tipi di recettori: muscarinici (metabotrofi e più lenti) e nicotinici, recettori canale, sono più rapidi.

È difficile quindi trovare un farmaco specifico per un solo recettore. Un farmaco sarà tanto più specifico più sarà affine ad un recettore.

Ad esempio: sindrome di morris. Gli individui affetti da questa sindrome hanno un fenotipo femmile ma in realtà si tratta di individui maschi con un difetto per i recettori degli androgeni. Non si sviluppano quindi i caretteri secondari tipici maschili.

Orfano: recettore oppiaceo, che non aveva uno specifico ligando. Quando poi fu identificato fu chiamato orfanina. E poi nocicettina.

Nalla maggioranza dei casi il ligando ed il recettore sono complementari, questo ne da la specificità del legame. La prima teoria sullo studio del legame farmaco – recettore è la teoria dell’occupazione: questa sostiene che l’effetto del farmaco dipende dal numero di recettori disponibili a legarsi per quel farmaco. Più recettori occupa il farmaco, più effetto ci sarà.

Tale teoria è stata dimostrata erronea dal momento che si è potuto analizzare che un farmaco non andrà mai ad occupare tutti i recettori a sua disposizione ma ne lascerà alcuni liberi di scorta. Questi recettori si chiamano spare - receptors. Allora nel 1954 Ariens , disse che esisteva un'attività intrinseca del farmaco che può essere compresa tra zero e uno.

Si definiscono così:

- agonista puro: ha attività intrinseca = 1. Attiva al massimo la capacità della cellula di trasdurre il segnale. L’attività di questo aumenta aumentando le dosi.

- Agonista parziale: l’effetto è compreso tra zero e 1. Questo ha una dose massima per la quale, anche aumentando le dosi, non si aumenta l’effetto. L’agonista parziale però ha meno effetto ma più affinità per il recettore e si legherà più facilmente.

- Agonista inverso: hanno un'attività intrinseca opposta a quella di un agonista puro. Ad esempio le benzodiazepine ci fanno dormire (valium), se somministro un agonista inverso, sarà quello che ci fa restare svegli.

- Antagonista: la maggior parte sono competititivi, ovvero si legano allo stesso sito di un antagonista, ma il legame è reversibile. L’antagonista competitivo non ha una funzione o un attività, semplicemente per vedere l’agonista devo aumentare le dosi.

- Antagonista puro: ha effetto uguale a zero, però ha semplicemente la funzione di occupare il sito dell’agonista.

Se l’antagonista occupa lo stesso sito dell’agonista puro, l’effetto di quest’ultimo è diminuito, ma aumentando le dosi dell’agonista si può recuperare l’effetto. Se invece l’agonista è parziale l’effetto non viene recuperato.

Se somministro due farmaci: un agonista puro e un parziale, quest’ultimo anche se ha meno attività spiazza l’agonista puro perché ha più affinità per recettore. L’effetto dei due all’inizio deriva dalla somma, ma poi l’effetto decade.

Un agonista parziale in questo caso sembra un antagonista.

Curva dose-risposta e indice terapeutico

Può essere di vario tipo. La più osservata e studiata è la curva La cosa più importante di questa curva è la pendenza perché indica il numero di recettori usati per avere l’effetto desiderato, quindi la potenza del farmaco.

Poi vi è un punto importante chiamato punto di effetto massimo ovvero il punto della curva dove essa smette di salire, e si appresta a diventare parallela all’ascissa.la conseguenza è che aumentando la dose l’effetto non aumenterà.

Indice terapeutico: è l’indice di sicurezza di un farmaco. Più questo è grande, più distante sarà la curva dell’effetto del farmaco dalla dose della tossicità.

Con questo indice possiamo costruire altre 3 curve:

- DE50: dose efficace per il 50% della popolazione;

- DL50: dose letale per il 50% della popolazione;

- TD50: dose di tossicità per il 50% della popolazione.

Due importanti fattori della variabilità della relazione dose risposta:

- la tolleranza: è la risposta a dosi successive di farmaco diminuisce ma se aumento dosi viene ripristinato l’effetto. Questa può essere di tipo farmaco metabolica, legata ad enzimi, o farmacidinamica, in base alla quantità di farmaco che raggiunge il recettore.

- Tachifilassi: si verifica quando l’effetto non può più essere recuperato.

Fattori che interferiscono con dose-risposta:

iprreattività (la risposta è farmacologica o tossica a dosi minime ritenute normalmente inefficaci), iporeattività (a dosi elevate, non si ha risposta farmacologica), ipersensibilità (corrisponde a reazioni allergiche),

idiosincrasie (gli effetti sono inusuali la maggior parte delle volte sono su base genetica).

Neurotrasmettitori e loro classificazione

Sono piccole molecole, che trasportano un segnale, dalla membrana presinaptica a quella postsinaptica. Criteri di definizione di una molecola trasmettitore impongono che sia: una molecola contenuta in vescicole nella membrana presinaptica, che sia rilasciata inseguito ad uno stimolo di ioni calcio e potassio nello spazio intersinaptico.

Di ogni trasmettitore possiamo distinguere una via sintetica e una via metabolica. Il trasmettitore è sintetizzato a livello dell’assone e trasportato lungo questo.

Dal punto di vista farmacologico, un farmaco può agire sul trasmettitore. Si distinguono così:

- agonisti diretti: vanno sul recettore e spiazzano un ligando.

- agonisti indiretti: funzionano potenziando l’attività del trasmettitore. Sono ad esempio la cocaina, o gli antidepressivi, questi farmaci bloccano la ricaptazione sinaptica, così prolungando l’azione del trasmettitore.

Come cassifico i trasmettitori?

- In base al recettore con cui interagiscono catecolamine, istamina, aminoacidi eccitatori, serotonina, usano i matabotropi, acetilcolina per recettore nicotinico usa recettori canale.

- In base a caratteristiche chimiche aminoacidi(tipo 1) usano neurotrasmettitori, amine (tipo2) usano metabotropi, peptidi (tipo 3) usano trasmettitori peptidergici.

- in base alle loro funzioni:

1. neurotrasmettitori: hanno un azione rapida e sono collegati a recettori metabotropi o nicotinici. Questi, una volta liberati dal neurone presinaptico, vanno direttamente ad agire su questo ed hanno durata di azione breve. La loro azione termina per ricaptazione del neurone presinaptico (90%, e per il 10% dovuto a metabolismo).

2. Neuroormoni: svolgono un attività ormonale, perché il loro sito di azione è lontano dal sito di sintesi. Sintetizzati ad esempio come avviene per l’acetilcolina a livello surrenale e poi inseriti a livello ematico. Proprio per questa via raggiungono i loro bersagli.

3. Neuromodulatori: derivano da cellule anche non prossime alla sinapsi, spesso esercitano modulazione locale.

4. Neuromediatori: sono soprattutto secondi messaggeri. Vi troviamo Camp, inositoli, svolgono la loro funzione nella trasmissione post-recettoriale. Si trovano quindi sulla membrana post-sinaptica.

Vi sono farmaci che agiscono come trasmettitori endogeni, si sostituiscono ad un trasmettitore provocando però effetti minori.

Inoltre per avere una valutazione reale dell’attività di un sistema trasmettitorialevdovremmo studiare il riciclo, o turnover, di un trasmettitore. Il turnover riflette la relazione tra sintesi e utilizzo del trasmettitore. Bisogna quindi dosare prima trasmettitore e poturri metabolita.

Catecolamine e loro funzioni

Sono una famiglia di neurotrasmettitori molto studiati insieme alla serotonina.

Sono tre:

- dopamina;

- noradrenalina;

- adrenalina.

Sintesi: il fattore iniziale è la tirosina che viene sintetizzata da un enzima (tirosino-idrossilasi) che lavora vicino alla saturazione.

L'idrossilazione porta a formazione di un precursore (levo-dopa) che grazie ad una carbossilazione diventa dopamina, la prima catecolamina. Usando il termine dopa intentendiamo l-aminoacido. Questo enzima infatti decarbossiale tutti gli l-aminoacidi come l’istidina e il 5-idrossi-triptofano. Il problema è che l-dopa non è un aminoacido specifico, qundi se l-dopa viene soministrato per aumentare la sintesi di neuroni dopaminergici, in qualsiasi neuroni capiti esseo, ad esempio serotoninergico, verrà prodotta dopamina in quantità maggiori, a scapito della serotonina.

In un neurone noradrenergico la sintesi continua e dopamina va in vescicole contenenti l’enzima dopamina β idrossilasi che idrossila la dopamina a noradrenalina. Qui enzima è specifico e quindi lo sarà anche il farmaco. Chi assume questo farmaco e assume alcol vomita, perché l’enzima bloccato dal farmaco partecipa al metabolismo dell’alcol.

Nei neuroni adrenergici la sintesi va avanti grazie ad enzima N-metiltranferasi che converte noradrenalina in adrenalina.

Catabolismo delle catecolamine: gli enzimi coinvolti sono due che si alternano continuamente:

- Mao: monoamminossidasi. Di queste riconosciamo due isoforme, A (per noradrenalina e serotonina) che si trovano in neuroni dopaminergici e B (per dopamina) che si trovano in neuroni noradrenergici e serotoninergici. Questi enzimi hanno per lo più funzione di specificità del neurone.

- COMT: catecol-o-metiltransferasi. Sono enzimi contenuti nello spazio intersinaptico.

Esistono però due enzimi diversi che differenziano catecolamine del sistema nervoso centrale dal periferico:

- SNC.: è presente mao, comt ed un enzima, aldeide reduttasi che porta nelle urine un indice di catabolismo cerebrale delle catecolamine. Qui la loro funzione è di riconoscere e controllare le funzioni motorie, lo stimolo respiratorio e l’assunzione del cibo.

- SNP: è presente aldeide deidrogenasi che porta alla formazione di acido vanilmandelico, come indice di catabolismo periferico. Qui la funzione principale è stimolatoria della muscolatura liscia, vasocostrittrice nei vasi. Qui vi è anche l’adrenalina che ha funzione di aumentare l’attività cardiaca e di bronco dilatazione nei polmoni.

Le catecolamine fanno parte di recettori legati a proteine G.

L’adrenalina utilizza per esempio recettori β ma può stare anche su recettori α. A volte proprio per questa non specificità dei recettori questa può attivare recettori che sarebbero specifici per noradrenalina.

La noradrenalina invece preferisce gli α.

Dopamina, utilizza recettori D che, a loro volta, hanno più famiglie: D1, D5, D2. Sappiamo che la dopamina regola l’emotività e il comportamento.

Patologie che coinvolgono catecolamine:

- Morbo di Parkinson: si verifica per mancanza di dopamina a livello di sostanza nigra e notevole aumento di essa.

- Schizofrenia e depressione: alterazione del tono dopaminergico e noradrenergico.

- Sostanze di abuso: sensazione di soddisfazione a causa di dopamina rilasciata a livello del nucleo di accumbens.

- Malattie cardiovascolari: alterazioni di adrenalina e noradrenalina. Infatti adrenalina è vasodilatatore per azione su recettori β; mentre noradrenaline è vasocostrittrice per recettori α.

- Asma: adrenalina interagendo con β, è anche un broncodilatatore. Si impiegano quindi farmaci agonisti su recettori β.

Serotonina e depressione

E' un trasmettitore che nel passato ha cambiato spesso nome:

- Ente ramina: fù chiamata così perché trovata in cellule intestinali.

- Serotonina: quando fu isolata dal sangue. Si chiama anche 5_idrossitriptamina (5HT).

La serotonina è presente allo 0,5% nelle sinapsi. La sintesi inizia come nelle catecolamine da un precursore, aminoacido, tirosina, che derica dall’essenziale triptofano.

Il triptofano viene asunto con la dieta, e processato:

Viene idrossilato da enzima, triptofano idrossilasi. Enzima che non lavora a sat5urazione. Si forma 5- idrossitriptofano.

Successivamente viene carbossilato a serotonina. Qui persiste il problema della non specificità dell’enzima. La l-aminoacido carbossilasi farà produrre serotonina anche ai neuroni catecolaminergici.

Per evitare ciò bisogna somministrare direttamente triptofano per neuroni serotoninergici, così sono sicuro che solo quei neuroni riconosceranno il triptofano.

I recettori per serotonina sono molti, 5TH1,5TH2, 5TH3 (regola il vomito)

La serotonina ha un ritmo circadiano come la melotonina. Quest’ultima aumenta l'aggressività e rappresenta l’ultimo stadio metabolico della serotonina.

La depressione è presente nel 13% - 15% della popolazione.

Insieme alla depressione dobbiamo anche tenere conto di mallattie degenerative di essa che colpiscono maggiormante alcune face di età, ad esempio bulumia, anoressia, fobie, ansia patologica.

Sintomi:

- perdita di piacere;

- perdita/aquisto peso;

- minor concentrazione;

- pensiero riccorente di morte/ suicidio.

- Teoria monoaminergica: si pensa che sia dovuto ad un altreazione di catecolamine e serotonina, infatti è stata rivelata un alterazione di essi in soggetti suicidi.

- Teoria neuroendocrina: si pensa vi sia una correlazione tra neuroni e sistema endocrino. Si sa infatti che il sistema endocrino è regolato dai neuroni ma si pensa che questo possa mandare indietro dei feedback retroattivi al SNC.

- Triciclici: aumentano il tono serotoninergico e noradrenergico bloccando la ricaptaione di entrambi. Portano però secchezza salivare e molti effetti collaterali. I potenti effetti collaterali di questi farmaci sono dovuti all’effetto bloccante di questi su recettori muscarinici di acetilcolina.

- Atipici (non triciclici): sono privi di effetti collaterali ma hanno scarsa efficacia.

- Ssri: inibitori specifici della ricaptazione della serotonina, sono abbastanza efficaci ma agisco nono solo sulla serotonina (prozac).

- Venlafaxina: bloccante della ricaptazione non triciclica per serotonina e noradrenalina, senza effetti collaterali.

- Inibitori di MAO: hanno un'efficacia discreta. Sono farmaci per potenziare tono serotoninergico.

Si è visto che nei primi giorni di somministrazione il tono del neurone diminuisce per poi stabilizzarsi e aumentare dopo le prime settimane.

Nei primi giorni quindi notiamo che il trasmetitore andrà a interagire con recettori per noradrenalina e serotonina prsinaptici. Diminuendo il firing diminuisce la liberazione di serotonina e noradrenalina.

Successivamente, continuando a essere esposti ad antagonisti, vengono desensitizzati, pertanto viene eliminata l’inibizione su di essi. Il risultato è l’aumento del firing del neurone.

Tutti gli antidepressivi funzionano in questo modo ed impiegano circa tre o quattro settimane per agire.

Solo un intervento fa eccezione, l'elettroshock: questo induce le stesse modificazioni biochimiche ma in tempi quasi immediati.

Esiste un altro farmaco che può sostituire i farmaci triciclici: l'erba di San Giovanni, o estratto iperico. Funziona nelle depressioni lievi, blocca il reuptake della serotonina. A dosi elevate ha anche gli stessi effetti collaterali.

Malattie neurodegenerative e farmaci

Possono essere di origine genetica o insorgono con l’età.

- Morbo di Parkinson;

- morbo di Huntington;

- sclerosi laterali;

- morbo di Halzhaimer.

Il morbo di Parnkinson si manifesta con l’età verso i 60 anni. I sintomi sono: bradicinesia, rigidità muscolare, e si ritiene che il problema stia nel movimento involontario tipo il camminare.

Le cause esterne potrebbero essere le sostanze tossiche ambientali, che aumentano i radicali liberi.

Nell’individuo si nota un aumento di sostanza nigra e una diminuzione di dopamina. Cio porterà ad un aumento del tono colinergico sul neurone gabaergico. Ad un paziente viene riconosciuta la malattia quando ormai la carenza di dopamina si aggira intorno al 80/90% quando la degenerazione a livello neuronale è già parecchio avanzata.

Farmaci somministrati:

- si usa il precursore della dopamina, perche questa non passa la barriera ematoencefalica. L-dopa è somministrata in grandi quantità per passare la barriera ma somministrando solo questo diminuiva il tono setotoninergico. Allora si usò anche un farmaco bloccante la l-decarbossilasi che impedisce la formazione di dopamina. L-dopa è caratteristico dell’insorgere due effetti: fine dose (quando alla fine della terapia si osserva ricomparsa di sintomi), on/off (ricomparsa ma non in relazione alla somministrazione).

- Selegina: importante farmaco perché inibitore delle mao-b che utilizzano dopamina.

- Amantidina: favorice la liberazione del trasmettitore dopamina inibendone la ricaptazione.

- Apomorfina: ha due difetti: è somministrata solo per via endovenosa e ha durata di azione di pochi minuti. E' un agonista del recettore post sinaptico.

- Atropina: inibitore del recettore colinergico muscarinico. È un antagonista.

Acune teorie

Schizofrenia e approcci terapeutici

A partire da una teoria biochimica, si è arrivati a dire che la schizofrenia è dovuta ad un aumento del tono dopaminergico e si è riscontrato che tutti i farmaci che aumentavano il sistema dopaminergico portavano al paziente un peggioramento del sintomo.

Oggi sappiamo che non è solo la dopamina ad avere un ruolo fondamentale nella schizofrenia.

Infatti anche la serotonina e la noradrenalina entrano in gioco. Ciò che si è potuto osservare è che i sintomi allucinatori visivi possono essere diminuiti grazie ad un antagonista oppiaceo, il Naloxalone.

Altre teorie successive alla biochimica sono: psicologica, sociale e strutturale.

Principalmente vi è un alterato rapporto con la realtà. Lo scopo del trtamento quindi è di recuperare questo rapporto. Allora l’approccio farmacologico è importante perché permette di avere un primo approccio con il paziente , e rendere possibile un colloquio.

Purtroppo però i farmaci non sono specifici e dipende anche molto dai sintomi. I sintomi della schizofrenia possono essere positivi (che si manifestano con allucinazioni, disordine di pensieri e illusioni)o negativi (si ha mancanza di affettività, di piacere e povertà di linguaggio).

I primi sono curabili farmacologicamente con antipsicotici, mentre per i secondi l’approccio è più difficile. Servono nuovi antipsicotici e si pensa che alla loro genesi siano importanti serotonina e noradrenalina.

Le terapie di oggi non curano la malattia ma controllano i sintomi, quindi l’equilibrio psicologico di queste persone è precario.

Alcuni farmaci mimano i sintomi psicotici e si chiamano, appunto, psicomimetici e psicostimolanti. Gli ultimi sono rappresentati da amfetamine e cocaina. Questi erano utilizzati negli anni sessanta e settanta, per lo studio di questa malattia.

Il primo farmaco antipsicotico di grande diffusione fu la cloropromazina. L’effetto era di antagonismo per i recettori della dopamina che dava un forte effetto sedativo. Hanno però effetto per i sintomi positivi e non per i negativi.

Farmaci triciclici: sono le benzepine, inibitori di D2 (recettore dopaminergico).

Neurolettici: portano sedazione e da parte del paziente vi sono meno iniziative, meno interessi e meno riflessi.

Psicotici: portano un inferiore agitazione oltre che meno allucinazioni, bradicinesia, rigidità e tremore.

Spesso i sintomi negativi possono degenerare in una sindrome chiamata Parkinson - Simile. Si chiama così poiché porta sintomi molto simili al Parkinson, ad esempio tremore, bradicinesia, o movimenti continui delle labbra. È provocata anche da neurolettici poiché hanno alto indice terapeutico.

Recettori dopaminergici, serotoninergici, e noradreninergici sono importanti per il controllo di sintomi negativi (soprattutto 5HT2 - serotonina).