Differenziamento e maturazione dei linfociti: un viaggio genetico e molecolare

Origine e differenziamento dei linfociti

I linfociti B e T derivano dalla HSC. Questa si può differenziare in progenitore linfoide comune, dalla quale poi avranno origine le varie cellule linfocitarie. Il differenziamento successivo dipende da modifiche a livello genetico. Queste riguardano l’accessibilità dei loci che codificano per i recettori antigenici tramite variazioni della configurazione cromatidica, attraverso processi di metilazione o acetilazione.

Fattori di trascrizione e maturazione

Inoltre entrano in gioco fattori di trascrizione come:

•EBF, E2A, Pax5 per i linfociti B.

•Notch-1 GATA3 per la differenziazione in linfociti T, che maturano nel timo.

•Id2 per la generazione di ILC.

Notch-1 si lega a un ligando che permette la sua digestione e il suo trasporto nel nucleo per favorire la trascrizione del suo gene bersaglio.

EBF forma un dimero che favorisce la trascrizione di RAG-1 e RAG-2 (necessari alla ricombinazione, sia nei precursori dei linfociti T che dei linfociti B) e di vPrebλ5, v-PreB nei linfociti T (che, nei BCR, codificano per la catena surrogata leggera che si accoppia alla catena pesante dopo il riarrangiamento dei geni di questa).

Nei linfociti T sono attivati i geni che permettono l’esposizione sulla membrana della preT-α (che si accoppia alla catena βdei TCR, funzionando in modo simile alla catena surrogata dei BCR).

Processi di selezione e maturazione

Gli stadi di maturazione dei linfociti sono:

• Cellula staminale, nel midollo o fegato fetale, dove viene indotto il commitment.

• Pro-linfocita, presenti nell’organo generativo (midollo per i linfociti B, midollo e poi timo per i linfociti T), non ha dipendenza dall’antigene. Qui inizia il riarrangiamento dei geni per il recettore. Nei linfociti B il processo avviene per la catena pesante, nei T per la catena β.

• Pre-linfociti. Le cellule che passano la selezione subiscono o un processo di riarrangiamento della catena leggera (linfociti B) o della catena α/γ (linfociti T) e vengono sottoposti a un secondo processo di selezione.

• Linfociti immaturi. Le cellule devono superare un ultimo processo di selezione che si basa sul riconoscimento di antigeni self.

• Linfociti maturi.

In ognuno di questi, vicino all’ estremità 5’ sono presenti numerosi segmenti VH di 300 bp preceduti da una sequenza L che codifica per un peptide leader che permette l’entrata nel reticolo endoplasmatico.

Sono presenti poi segmenti D (diversità), ma solo nei loci delle catene pesanti, e J, composti da 30-50 bp, un enhancer e cluster delle regioni costanti, seguiti da un altro enhancer.

Sul locus κ è presente un unico C-κ mentre sul locus λ sono presenti diversi C-λ.