Meccanismi di migrazione e regolazione dei linfociti nel sistema immunitario

Il ruolo del recettore S1PR1

In questo caso, il linfocita segue il gradiente di un lipide. Inizialmente, la cellula linfocitaria presenta una bassa espressione di S1PR1 (Sphingosine-1-Phospate Receptor 1). Questo recettore di membrana presenta 7 domini transmembranari legati a proteine G trimeriche e, inoltre, rientra nel sottogruppo dei recettori che seguono stimoli chemotattici e chemocinetici.

In particolare, è sensibile alla presenza della sfingosina 1 fosfato (S1P), lipide tendenzialmente molto concentrato nella linfa e nel sangue, ma poco presente nel linfonodo.Il linfocita naïve che circola nel sangue ha una bassa espressione in superficie di S1PR1, che viene invece a trovarsi internalizzato. Al termine di questo processo, che dura circa una settimana, si avrà la ri-espressione del recettore: i linfociti effettori ritornano ad essere sensibili al ligando e quindi potranno continuare il loro viaggio. Bisogna tenere presente che in caso di linfocita attivato, che abbia quindi riconosciuto un antigene, il riconoscimento avviene in un contesto di risposta infiammatoria.

Effetti delle citochine sui linfociti

Quindi, oltre alla DC che presenta l’antigene, attraverso la linfa che drena i tessuti con infiammazione, arrivano anche le citochine, come gli interferoni di tipo 1. Essi non sono altro che piccole molecole, veicolate dalla linfa, che sui linfociti T attivati hanno l’effetto di indurre l’espressione di CD69, il quale blocca temporaneamente l’espressione in superficie del recettore per la S1P. Questo permette al linfocita di rimanere nel linfonodo ancora per qualche giorno. Nota: Nei tessuti linfonodali la concentrazione di S1P è molto bassa (pallini verdi nell’immagine sopra) grazie all’azione della S1P liasi che degrada S1P.

Uso del Fingolimod e sue applicazioni

Possiamo mimare questo processo con il farmaco Fingolimod (FTY720), che esplica la sua azione emulando CCL69 e quindi trattiene il linfocita attraverso la downespressione S1PR1: i linfociti T sono messi nella condizione di non poter abbandonare i linfonodi. Questo farmaco viene applicato per malattie in cui i linfociti causano patologie autoimmuni e il suo utilizzo è stato approvato anche per la sclerosi multipla; probabilmente in futuro sarà usato anche nei casi di rigetti di trapianto.

Migrazione dei linfociti e integrine

E’ importante evidenziare che questo meccanismo interviene anche nell’uscita di linfociti T naive dal timo e dei plasmablasti dai follicoli linfonodali. Dunque, questi eventi permettono di cambiare il destino di migrazione dei linfociti. Oltre all’LFA-1 vengono espresse anche integrine VLA4 (Very Late Antigen).