Concetti Chiave
- Nel 2002, Tschopp scoprì l'inflammasoma Nlp3, un complesso proteico che attiva l'Il-1 β, fondamentale per la risposta infiammatoria in presenza di infezioni o danni cellulari.
- L'assemblaggio dell'inflammasoma avviene attraverso l'interazione di proteine Nlpr3 e Asc, che attivano la caspasi-1, essenziale per la conversione in Il-1 β attivo.
- L'attivazione dell'inflammasoma può indurre piroptosi, una forma infiammatoria di morte cellulare caratterizzata da rilascio di mediatori infiammatori come Il-1 β e Il-18.
- L'inflammasoma non canonico, attivato dal rilevamento di Lps, porta alla piroptosi e risponde a stress ossidativo alterato, funzionando come sensore di stress cellulare.
- L'iperattivazione dell'inflammasoma causa malattie autoinfiammatorie, con sintomi come iper-piressia, innescati da stress emotivo, virale, meccanico o fisico.
Indice
Scoperta dell'inflammosoma Nlp3
Nel 2002 lo studioso Tschopp ha scoperto il funzionamento dell’inflammosoma Nlp3 (Nod-like Receptor Protein 3). Si tratta di un complesso multiproteico che si forma nel citosol in risposta a Pamp e Damp la cui funzione è quella di attivare l’Il-1 β. Quest’ultima viene prodotta come precursori inattivi che devono essere tagliati proteoliticamente da un enzima, la caspasi-1, per diventare attivi ed essere così secreti e promuovere la risposta infiammatoria.
Meccanismo di attivazione dell'inflammasoma
L’assemblaggio dell’inflammasoma avviene quando sensori citosolici riconoscono prodotti microbici o, più comunemente, modifiche nella quantità di molecole endogene (tra cui i Ros) o di ioni che indicano indirettamente la presenza di infezioni o danno cellulare. Nello specifico, inseguito all’interazione con il ligando, numerose proteine Nlpr3 interagiscono tra loro formando un oligomero, e ogni proteina dell’oligomero, a sua volta, si lega a una proteina che funge da adattatore Asc (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a Card). Vengono in tal modo a formarsi veri e propri filamenti di proteine Asc che reclutano la pro-caspasi-1, determinandone l’attivazione in caspasi-1. Questa catalizzerà la l’attivazione dell’Il-1.
Piroptosi e infiammazione
È importante ricordare che l’attivazione dell’inflammosoma è anche causa di una forma infiammatoria di morte programmatica dei macrofagi e delle Dc (ma Non dei neutrofili) detta piroptosi, che si caratterizza per edema cellulare e perdita dell’integrità della membrana plasmatica e rilascio di un ingente quantità di mediatori dell’infiammazione quali Il-1 β, Il-18, Tnf e Il-6. Un aspetto chiave della piroptosi è il taglio, operato dalla caspasi, della gasdermina D che è responsabile della formazione di pori nella membrana.
Inflammasoma non canonico e stress ossidativo
Esiste infine l'inflammasoma non canonico che viene attivato dal rilevamento diretto del lipopolisaccaride citosolico (Lps) da parte delle caspasi 4 e 5, che successivamente induce la morte cellulare tramite piroptosi. Qualunque tipo di stress che alteri l’equilibrio ossidativo della cellula porta all’attivazione dell’inflammosoma, quest’ultimo in altre parole può essere definito il sensore dello stress ossidativo cellulare
Patologie legate all'iperattivazione dell'inflammasoma
La patologia si sviluppa quando vi è un’iperattivazione dell’inflammasoma: sono stati scoperti un gruppo di patologie caratterizzate da una o più mutazioni genetiche che causano un’eccessiva attivazione delle proteine coinvolte nella cascata
Quindi le cellule dell’immunità innata si attivano in modo eccessivo per stimoli che nel soggetto sano non darebbero mai una risposta di tale entità
L’ iperproduzione di Il1 porta il paziente ad avere episodi di iper-piressia anche 1 o 2 volte al mese
Lo stato infiammatorio può essere causato da: stress emotivo, dal contatto con un virus, uno stress meccanico o uno sforzo fisico, infatti l’attività fisica si associa ad un’aumentata produzione di Ros che portano all’attivazione dei macrofagi
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo dell'inflammasoma Nlp3 nelle malattie autoinfiammatorie?
- Come avviene l'attivazione dell'inflammasoma?
- Che cos'è la piroptosi e quale ruolo gioca nell'infiammazione?
- Quali fattori possono causare l'iperattivazione dell'inflammasoma?
L'inflammasoma Nlp3 attiva l'Il-1 β, un mediatore infiammatorio, attraverso l'assemblaggio di un complesso multiproteico che coinvolge la caspasi-1, promuovendo così la risposta infiammatoria.
L'attivazione avviene quando sensori citosolici riconoscono prodotti microbici o modifiche nelle molecole endogene, portando alla formazione di oligomeri di proteine Nlpr3 che attivano la caspasi-1.
La piroptosi è una forma infiammatoria di morte cellulare programmata che coinvolge macrofagi e Dc, caratterizzata da edema cellulare e rilascio di mediatori infiammatori come Il-1 β, causata dall'attivazione dell'inflammasoma.
L'iperattivazione può essere causata da mutazioni genetiche, stress emotivo, contatto con virus, stress meccanico o sforzo fisico, portando a un'eccessiva risposta infiammatoria e episodi di iper-piressia.
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