Concetti Chiave
- Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una delle citochine infiammatorie più studiate, inizialmente noto per il suo effetto di necrosi sui tumori nei topi.
- Il TNF e i suoi recettori formano una superfamiglia, con alcuni membri espressi sulla superficie cellulare piuttosto che come citochine.
- Esistono due tipi di recettori per il TNF, di tipo 1 e tipo 2, che innescano percorsi di segnalazione differenti, influenzando processi come la sopravvivenza cellulare e l'apoptosi.
- L'attivazione dei recettori TNF può portare alla trascrizione di mediatori infiammatori o alla morte cellulare tramite l'apoptosi, attivando la cascata delle caspasi.
- I recettori TNF hanno un'affinità insolitamente bassa rispetto ad altre citochine, con variazioni tra 10^-9 e 10^-10 per TNFRI e TNFRII.
TNF può essere considerato il padre delle citochine ad azione infiammatoria ed è sicuramente uno dei fattori più studiati nonché uno dei primi ad essere descritto. Il suo nome deriva da Tumor Necrosis Factor, perché, in alcuni studi sperimentali sui topi, si era visto che esso, nel siero, era in grado di provocare una necrosi emorragica vascolare nei tumori.
Indice
Effetti del TNF sui vasi
Successivamente si scoprì che tale effetto è dovuto a un’azione che TNF ha sull’endotelio; si definì inoltre che essa non riguarda esclusivamente i vasi tumorali, particolarmente esposti per via della crescita anarchica della vascolarizzazione all’interno del tumore, ma ha effetti che possono riguardare anche vasi normali.
Superfamiglia del TNF
Così come i suoi recettori, anche il TNF rappresenta in realtà una superfamiglia. In foto è possibile vedere una rappresentazione dei diversi membri che vi appartengono (ne saranno trattati solamente alcuni). È bene specificare che alcuni membri della famiglia del TNF sono espressi sulla superficie cellulare e non sono, dunque, delle vere e proprie citochine.
Vie di segnalazione del TNF
Le vie di segnalazione del TNF dipendono da due tipologie distinte di recettori, quelli di tipo 1 e quelli di tipo 2. Sono strutturalmente simili, ma possono innescare vie di segnalazione diverse che, una volta che il TNF è stato legato da tali trimeri, portano generalmente all’associazione a particolari domini intracitoplasmatici, chiamati domini di morte (death domains), appartenenti a proteine adattatrici come TRADD (TNFR-associated via death domain). A loro volta, tali proteine reclutano altri membri, come TRAF (TNF receptor-associated factor), attraverso interazioni fra domini simili. A questo punto, le vie si biforcano e danno origine a segnali diversi, in parte condivisi fra i recettori e in parte specifici. Esse possono portare generalmente a due tipi di eventi completamente opposti: da una parte, l’attivazione di un profilo trascrizionale, generalmente legato alla produzione di mediatori infiammatori e di proteine che favoriscono la sopravvivenza cellulare; dall’altra parte, a un evento completamente opposto, ovvero la morte della cellula per apoptosi. Quest’ultimo recluta e attiva il precursore inattivo della caspasi-8, che viene convertito nella forma enzimaticamente attiva. Si innesca così la cascata dell’apoptosi tramite l’attivazione a catena di altre caspasi, dette caspasi effettrici, che, appunto, regolano i fenomeni di morte cellulare per apoptosi.
Affinità dei recettori TNF
Peculiarità dei recettori per TNF è la loro affinità, insolitamente bassa rispetto ad altre citochine e variabile fra 10-9 e 10-10 rispettivamente per TNFRI e TNFRII.
Domande da interrogazione
- Qual è l'origine del nome "Fattore di necrosi tumorale" (TNF)?
- Quali sono le due tipologie di recettori del TNF e come influenzano le vie di segnalazione?
- Qual è la peculiarità dell'affinità dei recettori per il TNF rispetto ad altre citochine?
Il nome "Fattore di necrosi tumorale" deriva dal fatto che, in studi sperimentali sui topi, il TNF era in grado di provocare una necrosi emorragica vascolare nei tumori.
Le due tipologie di recettori del TNF sono di tipo 1 e tipo 2. Sebbene strutturalmente simili, possono innescare vie di segnalazione diverse che portano a eventi opposti come l'attivazione di mediatori infiammatori o la morte cellulare per apoptosi.
La peculiarità dei recettori per il TNF è la loro affinità insolitamente bassa, variabile fra 10-9 e 10-10 rispettivamente per TNFRI e TNFRII, rispetto ad altre citochine.
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