Malattia di Huntington

Malattia di Huntington

È dovuta alla mutazione del gene della Huntingtina che presenta la ripetizione della sequenza CAG che codifica per l'amminoacido glutammina. La proteina risulterà così più lunga ed assumerà un ripiegamento sbagliato. Questa proteina mutata interagisce direttamente con le proteine come la proteina Drp1, responsabile della fissione. Come nella Trisomia 21, anche qui si ha mancanza di energia. I neuroni sono le vittime maggiori del malfunzionamento dei mitocondri, poiché hanno bisogno di un maggiore fabbisogno energetico e non potendosi riprodurre non hanno la possibilità di eliminare i mitocondri danneggiati. È quindi fondamentale il corretto funzionamento del network.
I mitocondri regolano l’omeostasi cellulare: sintesi i ATP, gestione del ciclo dell'urea, sintesi di ormoni, dell'eme, di amminoacidi e acidi grassi. Regolano lo stato redox della cellula, cioè la presenza di elettroni, l’omeostasi del calcio e controllo dell'apoptosi.

Network mitocondriale

Il network mitocondriale è regolato da proteine:
- Fusione: regolata da mitofusine 1 e 2 (GTPasica) e da OPA1. Le alterazioni di queste mitofusine causano la formazione di cluster (blocchi di mitocondri). Un mitocondrio leggermente danneggiato può essere fuso con altri mitocondri per dare comunque il suo contributo.
- Fissione: regolata da Fis-1 e DRP-1. La divisione dei mitocondri è utile anche ad eliminare quelli danneggiati (mitofagia) o a dividerli correttamente nelle cellule figlie. La loro capacità di adattarsi alle esigenze cellulari li rende organelli plastici, e si spostano sfruttando i microtubuli. Il sistema che fa il “controllo qualità” dei mitocondri è il meccanismo Pink1/Parkin. Pink1 ha attività chinasica che generalmente entra all’interno del mitocondrio. Quando il mitocondrio è danneggiato, perde il potenziale di membrana è Pink1 si accumula sulla membrana del mitocondrio. A questo punto fosforila la parkina (ubiquitina ligasi) e l’ubiquitina stessa. Così il mitocondrio segnalato con l’ubiquitina viene degradato. Questo processo è la mitofagia, cioè un tipo di autofagia altamente specializzato per i mitocondri. Difetti di questo meccanismo sono correlati al parkinson. A questo punto possiamo avere:
- Omoplasmia: tutte le copie di mtDNA sono identiche.
- Eteroplasmia: ci sono copie di mtDNA sane e mutate nella stessa cellula.

Manifestazioni malattia

La malattia e la gravità della malattia che ne deriva, dipendono dalla percentuale di mtDNA malati rispetto ai sani in una cellula e in un tessuto. La malattia si manifesta quando si raggiunge la soglia critica, cioè quando la percentuale di mitocondri mutanti in un tessuto supera un certo limite che dipende dal tipo di mutazione, tipo di cellula ed età. Un tessuto con cellule geneticamente diverse è detto mosaicismo.
Il grado di eteroplasmia all’interno di una cellula può variare nel tempo in seguito ai processi di fissione/fusione o in base alla segregazione dei mitocondri in mitosi. Infatti potrà creare cellule figlie sane se le passa casualmente tutti mitocondri sani.

Le mutazioni del mtDNA creano malfunzionamenti nella catena respiratoria e fosforilazione ossidativa, proprio perché il mitocondrio per queste funzioni specifiche utilizza proteine del suo mtDNA. Il cervello e muscoli avranno un danno maggiore rispetto al fegato ad esempio, poiché hanno bisogno di più energia. Il mtDNA è ereditato esclusivamente dalla madre, poiché i mitocondri dello spermatozoo si trovano nella coda che però andrà persa nella fecondazione. Nel figlio si avrà la patologia con gravità che può variare in base alla quantità di mitocondri mutati che ha ereditato. La MERRF è una delle patologie mitocondriali più severe. Si presenta principalmente con contrazioni muscolari involontarie brusche e debolezza muscolare. Al microscopio si vedono accumuli di mitocondri sotto le fibre muscolari, poiché la cellula prova ad ovviare al malfunzionamento producendo più mitocondri. La causa è una mutazione puntiforme nel gene che codifica per il tRNA per la Lisina.