Leucemie e traslocazioni

Leucemie e traslocazioni

La leucemia mieloide cronica è una traslocazione 9-22 che coinvolge due geni: il gene BCR e il gene ABL. Normalmente questi si trovano su due cromosomi differenti e svolgono attività indipendenti gli uni dagli altri:

• ABL è localizzato sul cromosoma 9 e codifica per una proteina ubiquitaria, presente sia a livello nucleare, dove funge da fattore di trascrizione, sia a livello citoplasmatico dove è coinvolta in meccanismi di trasduzione del segnale, soprattutto segnali di crescita e informazioni da parte di recettori di adesione cellulare.

Infatti ogni cellula presenta in superfici recettori che riescono a sentire se sono presenti altre cellule nelle vicinanze, in modo da bloccare la crescita cellulare per non creare un clone. ABL riferisce alla cellula la presenza di altre cellule vicine, impedendole di dividersi e creando un corretto assetto cellulare.
• BCR è situato sul cromosoma 22, ed è coinvolto nei meccanismi di signaling cellulare, soprattutto riguardanti la divisione cellulare.
Quando avviene la traslocazione i due cromosomi si rompono e si uniscono, formando una proteina ibrida BCR/ABL, che esplica gli effetti di ABL sotto il controllo costitutivo di BCR. Quindi si attiva costitutivamente ABL, perdendo il sensore di blocco della clonalità: la cellula non percepisce più la presenza delle cellule vicine continuando a proliferare senza un blocco proliferativo.
Come tutti i geni, BCR e ABL sono costituiti da esoni e introni. Gli esoni di BCR sono chiamati e1, e2, e3, e4, e5, b1, b2, b3, b4, b5, e19. ABL ha gli esoni chiamati a1, a2, a3, a4, a5. I breakpoint della traslocazione avvengono in diverse posizioni sia nel BCR sia nell’ABL.
Nella maggior parte dei casi BCR si rompe in corrispondenza di e1, mentre ABL si rompe in corrispondenza dell’esone a2. Quindi e1 si unisce con a2 formando il nuovo trascritto e1a2, che nella cellula produce una proteina di 190kDa chiamata p190.
In alternativa BCR si può rompere a livello degli esoni b2 e b3, e può riarrangiarsi con a2 formando la proteina ibrida b2a2 o b3a2 di 210kDa. In entrambi i casi è chiamata p210 in quanto tra b2 e b3 non c’è molta differenza: b2 dista da b3 di 75 nucleotidi, quindi la proteina che viene prodotta non ha un peso molecolare differenze da b2 a b3.
La terza opzione è che BCR si rompa in posizione e19 formando il trascritto ibrido e19a2 che forma una proteina di 230kDa (p230) all’interno della cellula.
Recentemente sono state cambiate le nomenclature: gli esoni chiamati “b” adesso proseguono con il nome “e”, quindi al posto della dicitura b2a2 è possibile trovare e13a2, oppure b3a2 come e14a2. Nell’azienda ospedaliera è ancora in uso la dicitura iniziale con b2 e b3, ma in letteratura si utilizza e13 ed e14.