Meccanismi di attivazione e funzione dei NOD like receptors e inflammasoma

Accenniamo ora, sempre all’interno della famiglia dei NOD like receptors, a un tipo di segnale che porta all’attivazione del cosiddetto inflammasoma, che vedremo poi ulteriormente quando parleremo delle citochine dell’immunità innata come l’interleuchina 1 e l’interleuchina 18.

Attivazione dell'inflammasoma

L’attivazione dell’inflammasoma si verifica in seguito all’iniziale coinvolgimento di diversi sensori che appartengono a differenti famiglie: parleremo soprattutto dei NOD like receptors (in particolare di NLRP3), ma vi sono anche attivatori dell’inflammasoma che appartengono ad altre famiglie.

Struttura e funzione dei NOD like receptors

I membri della famiglia dei NOD like receptors come NOD like P3 sono capaci di rispondere a diversi stimoli, sia esogeni che endogeni, quindi PAMP e DAMP.

La struttura è quella già vista in precedenza: dominio di oligomerizzazione chiamato NACHT (presente in altre proteine, ma il professore non si dilunga su ciascuna delle famiglie delle proteine in cui è stato identificato) accoppiato a un dominio CARD e a un dominio LRR.

Processo di oligomerizzazione

Il processo di oligomerizzazione (ossia formazione di multimeri in seguito al riconoscimento degli attivatori) segue questi passaggi:

• PAMP e DAMP producono un cambiamento conformazionale nel dominio NACHT di NLRP3;

• Il dominio pirinico si associa alla proteina ASC che presenta il dominio CARD;

• Assemblato questo complesso si trasmette un successivo cambiamento ad un proenzima (enzima presente nel citoplasma in forma inattiva con un’inibizione autocatalitica, un ripiegamento che impedisce al sito catalitico di essere attivo); questo cambiamento conformazionale libera il dominio di inibizione e permette l’autocatalisi che trasforma il proenzima in una caspasi attiva;

Ruolo delle caspasi e produzione di citochine

• Una volta che questa caspasi è attivata, si comporta in maniera diversa rispetto alle caspasi che intervengono nel processo di apoptosi (il termine caspasi deriva da c, cisteina, e acido aspartico che è il sito amminoacidico su cui agiscono questi enzimi per il taglio enzimatico, e molte di queste caspasi appartengono a una cascata catalitica che porta alla morte della cellula per apoptosi): in questo caso, la caspasi 1 e altri pochi membri analoghi sono convertitori di substrati da forma pro, inattiva, a una forma attiva;

• Si ha così la produzione delle citochine IL-1β e IL-18. Le citochine interleuchina 1β e interleuchina 18 appartengono alla stessa famiglia. Caratteristica singolare è che queste due citochine non hanno un segmento leader: non sappiamo ancora di preciso come questo processo di rilascio si verifichi.