Il ruolo dei ROS e delle difese cellulari nell'invecchiamento e nelle malattie

I ROS sono specie reattive dell’ossigeno, che hanno elettroni spaiati che li rendono molto reattivi. Grazie a questa conformazione, l’ossigeno può acquistare un elettrone alla volta (riduzioni monovalenti).

Formazione e reazioni dei radicali

Anione Superossido (O2): L'ossigeno acquista il 1° elettrone. Perossido di Idrogeno (H2O2): Aggiungendo un 2° elettrone (e due protoni H+), si forma l'acqua ossigenata. Anche se non è un radicale, è pericolosa perché può guadagnare un altro elettrone. Radicale Idrossilico (OH•): Si forma quando il perossido di idrogeno acquista un 3° elettrone. È affamatissimo di un altro elettrone, per cui reagisce molto facilmente. Il radicale OH• si può formare mediante la reazione di Fenton, dove il ferro ferroso (Fe2+) cede un elettrone all’H2O2 e diventa OH•. Si può anche formare con la reazione di Heber-Weiss, dove reagisce H2O2 + O2•- per formare OH•.

Radicali dell'azoto

Anche l’azoto può dare radicali:

- Monossido di Azoto (NO•): è un radicale gassoso fisiologico (serve per dilatare i vasi sanguigni).

- Anione perossinitrito (ONOO-): se NO• incontra il superossido (O2•-), reagisce istantaneamente formando il Perossinitrito, il quale è un ossidante potentissimo che causa danni simili o superiori ai ROS. Anche lo ione nitrito (NO2) può reagire con H2O2 e formare ONOO-. Le specie meno pericolose sono H2O2 e HClO (Acido ipocloroso) usato dai macrofagi.

Produzione di ROS

I ROS possono essere prodotti da:

- fattori esogeni come radiazioni o sostanze chimiche.

- fattori fisiologici come nei perossisomi durante la B-ossidazione oppure nei mitocondri durante la catena di trasporto degli elettroni. Infatti a livello del complesso III della catena, quando c’è il passaggio di elettroni dall’ubichinolo a citocromo c (ciclo di Q), alcuni elettroni possono sfuggire e formare radicali.

L’ipossia può favorire la produzione di ROS, perché nei mitocondri, l’ossigeno è l’accettore finale di elettroni. Successivamente la N-idrossiarginina si scinde in citrullina + NO. Esistono diverse isoforme della NOS: una forma costitutiva (come quella endoteliale), che produce piccole quantità di NO con funzione fisiologica per i vasi, e una forma inducibile, espressa durante l'infiammazione. Produce enormi quantità di NO per lungo tempo per uccidere i patogeni.

Ruolo dei ROS nelle cellule

I ROS, in concentrazioni moderate, sono utili perché partecipano ai processi di segnalazione cellulare o come strumento di difesa. I ROS agiscono anche come secondi messaggeri. Il radicale idrossilico (•OH) è molto reattivo e subito reagisce. Le reazioni che può fare sono:

• Sottrazione di idrogeno a una molecola, creando un nuovo radicale (R•). In questo modo inizia una reazione a catena.

• Addizone, cioè utilizza doppi legami per reagire. • Trasferimento elettronico ad una molecola, rendendola instabile. Gli acidi grassi della membrana sono polinsaturi, per cui possono essere attaccati facilmente dal radicale •OH. In pratica, il radiale strappa un H al lipide e lo trasforma in un radicale. In questo modo si genera una reazione a catena che può terminare quando due radicali si incontrano o quando interviene un antiossidante.

Danni causati dai ROS

I lipidi ossidati sono instabili e possono formare molecole che danneggiano proteine. Un importante antiossidante è la vitamina E, che dona un elettrone al radicale e lo neutralizza. I ROS attaccano gli amminoacidi, specialmente quelli aromatici o contenenti zolfo. Si formano derivati idrossilati o legami crociati, che alterano la forma e la funzione della proteina. Il NO può reagire con residui di cisteina delle proteine (nitrosilazione) o con residui di tirosina (nitrazione), alterando la struttura e la funzione di proteine. Attaccano il DNA, alterandone la struttura o danneggiandolo. Talvolta, modifica le basi del DNA causando errori nella duplicazione.

- I ROS possono anche reagire con i carboidrati, producendo dicarbonili. Questi dicarbonili reagiscono con le proteine attraverso la reazione di Maillard (senza uso di enzimi) producendo AGE, che vanno a irrigidire i tessuti e danneggiarne i vasi.

Difese cellulari contro i ROS

La cellula possiede due tipi di difese:

1) Difese enzimatiche: proteine specializzate che accelerano le reazioni chimiche per neutralizzare i radicali. Questi enzimi prevengono il danno, ma non possono riparare molecole già ossidate.

- Superossido Dismutasi (SOD): durante la respirazione mitocondriale, parte dell’ossigeno “sfugge” e diventa superossido, un radicale molto reattivo. La SOD lo trasforma in ossigeno e acqua ossigenata. Questo processo si chiama dismutazione. La dismutazione si ha quando una stessa sostanza subisce contemporaneamente ossidazione e riduzione. In questo caso è l’ossigeno dove un ossigeno si ossida e diventa ossigeno innocuo e l’altro ossigeno si riduce ad acqua ossigenata.

- Catalasi: interviene subito dopo per degradare l’acqua ossigenata nei perossisomi.

Stress ossidativo e invecchiamento

Stress ossidativo e invecchiamento

Senza questa riparazione, le cellule invecchiano precocemente.

- Sindrome di Bloom: caratterizzata da fragilità cromosomica, nanismo e alta predisposizione a tumori e leucemie.

- Atassia Telangiectasia: legata a una perdita accelerata dei telomeri e a difetti nella riparazione del DNA. Questo rimedio è valido sono se si inizia da giovani. Il mtDNA gioca un ruolo fondamentale nell’invecchiamento. Se l’mtDNA subisce mutazioni, determina una minore produzione di ATP nei tessuti, favorendone l’invecchiamento. Le cause sono sempre il danno del mtDNA, il quale produce meno ATP, produce meno proteine e i muscoli non vengono rigenerati.